海洋资源中抗耐药菌感染活性化合物的质谱筛选研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21505124
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    许哲
  • 依托单位：
    中国海洋大学
  • 学科分类：
    B0403.谱学方法与理论
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Antibiotic resistance is an increasingly serious threat to global public health. Standard treatments by aminoglycoside antibiotics become ineffective due to resistant microorganisms. The main mechanism of bacterial resistance to aminoglycoside antibiotics is the inactivation caused by aminoglycoside modifying enzymes. In this research proposal, quantitative analysis method based on mass spectrometry will be established for enzyme reaction kinetic measurements and inhibitor screening of AAC(6’)-APH(2’’) with the characteristics of high selectivity, high sensitivity and high speed. The active compounds obtained by this assay will be optimized in order to develop the drug used in combination therapy with aminoglycoside antibiotics. For drug discovery, this method will be a powerful tool to screen the potential leads. Meantime, the results will contribute to the design of drugs against the aminoglycoside modifying enzymes.
抗生素耐药性是一项不断加剧的全球卫生威胁。氨基糖苷类抗生素由于临床耐药菌的出现导致其使用受到限制。细菌对氨基糖苷类抗生素的耐药主要是通过氨基糖苷类修饰酶对抗生素药物进行修饰而使其失去活性。本课题采用质谱方法以氨基糖苷类双功能修饰酶AAC(6’)-APH(2’’)为靶标，建立高选择性、高灵敏度、快速的酶活测定方法，构建开发可与氨基糖苷类抗生素联用的抗耐药菌感染药物的筛选模型。在新药研发方面，它可以为新药研发尤其对有潜力的先导化合物进行筛选提供有力的帮助，同时为设计药物对抗细菌耐药酶的修饰提供依据。

结项摘要

细菌对氨基糖苷类抗生素的耐药主要通过产生氨基糖苷类修饰酶对抗生素药物进行修饰而使其失去活性。本项目采用UHPLC Q-TOF MS方法构建了一种新颖的可同时筛选多种氨基糖苷类修饰酶抑制剂的筛选模型，可用于发现能与氨基糖苷类抗生素联用的抗耐药菌感染药物。本项目仅使用一种酶AAC(6′)-APH(2″)，通过测定其乙酰转移酶活性和磷酸转移酶活性，实现对三种氨基糖苷类修饰酶：AAC(6′)-APH(2″)，AAC(6′)和APH(2′′)的抑制剂筛选。多靶点抑制剂的同时筛选，在药物的早期发现阶段大大提高了筛选效率。本项目优化了用于抑制剂筛选的酶反应条件。应用所建立的方法对两个已知抑制剂巴龙霉素和槲皮素的抑制动力学进行了研究，测得其抑制常数Ki值分别为1.23μM 和20.27μM。本项目所建立的AAC(6′)-APH(2″)筛选模型的Z′因子为0.73，说明所建立模型稳定性好，适用于高通量筛选。我们还应用该模型对一个小型化合物库进行了筛选，从中发现2个海洋吡啶生物碱化合物对AAC(6′)-APH(2″)具有较好的抑制活性。进一步的研究证明，这2个海洋吡啶生物碱化合物主要抑制AAC(6′)-APH(2″)中的乙酰转移酶位点。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
A novel strategy to screen inhibitors of multiple aminoglycoside-modifying enzymes with ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole-time-of-flight mass spectrometry
超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱筛选多种氨基糖苷修饰酶抑制剂的新策略
  • DOI：
    10.1016/j.jpba.2018.11.021
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Zhu Li;Liu Ruonan;Liu Tangrong;Zou Xuan;Xu Zhe;Guan Huashi
  • 通讯作者：
    Guan Huashi
Dual-target inhibitor screening against thrombin and factor Xa simultaneously by mass spectrometry
通过质谱同时筛选凝血酶和 Xa 因子的双靶点抑制剂
  • DOI：
    10.1016/j.aca.2017.07.063
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Analytica Chimica Acta
  • 影响因子：
    6.2
  • 作者：
    Xu Zhe;Liu Ruonan;Guan Huashi
  • 通讯作者：
    Guan Huashi
Development of a UHPLC-MS method for inhibitor screening against -L-1,3-fucosidase
开发用于 α-L-1,3-岩藻糖苷酶抑制剂筛选的 UHPLC-MS 方法
  • DOI：
    10.1007/s00216-019-01575-x
  • 发表时间：
    2019-03-01
  • 期刊：
    ANALYTICAL AND BIOANALYTICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Liu, Tangrong;Liu, Ruonan;Xu, Zhe
  • 通讯作者：
    Xu, Zhe

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其他文献

基于矿井的活塞风动力效应数值模拟
  • DOI：
    10.13301/j.cnki.ct.2017.03.059
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  • 期刊：
    煤炭技术
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  • 通讯作者：
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  • 作者：
    姜超;王琼;许哲
  • 通讯作者：
    许哲

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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