Gadd45α调控脂代谢的分子机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81702748
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    王嫣
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H1807.肿瘤代谢
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Metabolism dysregulation can induce tumorigenesis and increase its progression. However, the underlying mechanisms remain unclear. In the present study, we found that the core lipid synthesis gene was markedly activated in the MEFs and livers from Gadd45αΔ/Δ mice compared with wildtype controls. Knockout of Gadd45α exacerbated adipose tissue accumulation in the liver, indicating an essential role of Gadd45α in lipid homeostasis. The AMP-activated protein kinase (AMPK) has been confirmed to be the principal sensor in charging of lipid homeostasis, switching off anabolic pathways such as fatty acid, triglyceride, cholesterol, and protein synthesis, and switching on catabolic pathways such as fatty acid oxidation and glycolysis. Using co-IP and western blot , we found that Gadd45α interact with AMPK and AXIN1. Therefore, we propose: Gadd45α inhibit lipid synthesis through AMPK pathway by binding with AMPK/AXIN1 complex and enhancing LKB1 activation. The proposed study will provide a new role for Gadd45α as lipid regulator. More importantly, it will demonstrate one underling mechanism linking metabolism dysfunction with cancer progression.
代谢异常与恶性肿瘤发生发展密切相关，对其机制进行深入研究并探索可行的治疗方法十分必要。本项目前期研究发现，(1)在MEFs细胞中敲除Gadd45α能够导致脂代谢重组；(2)Gadd45α敲除小鼠在自然饮食条件下自发严重的脂肪肝。这些现象提示Gadd45α是调控脂代谢的关键因子。(3)更为重要的是，Gadd45α可与脂代谢调控中枢AMPK/AXIN1复合体发生相互作用，Gadd45α功能缺失导致AMPK磷酸化水平下降。据此，我们提出新的理论假设，Gadd45α通过与AMPK/AXIN1复合体结合促进LKB1对AMPK磷酸化，激活后的AMPK磷酸化其下游底物，进而抑制性调节脂代谢信号通路。本项目将基于上述研究基础，从分子水平、细胞水平和模式动物等多个维度进行系统研究，揭示Gadd45α表达异常对机体代谢的影响，阐明Gadd45α在脂代谢调控中的分子机制，并探索干预、治疗新靶点。

结项摘要

脂代谢调控是生命活动中能量调控的重要环节。其代谢异常与恶性肿瘤发生发展密切相关，对其机制进行深入研究并探索可行的治疗方法十分必要。基于对Gadd45α基因的前期研究及数据积累：(1)在MEFs细胞中敲除Gadd45α能够导致脂代谢重组；(2)Gadd45α敲除小鼠在自然饮食条件下自发严重的脂肪肝, 这些线索提示Gadd45α是调控脂代谢的关键因子。本项目围绕脂代谢调控的分子生物学机制开展深入研究，以脂代谢关键通路AMPK/AXIN1/LKB1为切入点，从特定的靶分子Gadd45α出发，利用生物信息学对生物芯片产生的大量数据进行梳理和深度挖掘，并综合运用细胞生物学、临床病理学、影像学、分子生物学，和模式动物等研究手段开展系统研究。本项目：在细胞水平，阐明了Gadd45α缺陷导致的细胞内甘油三酯水平上升，总胆固醇水平上升，明确了Gadd45α在脂肪代谢中的生物学功能；在分子层面，阐明了Gadd45α作为一个重要的应激响应分子，通过与AMPK/AXIN1复合体直接结合，促进LKB1对AMPK磷酸化，激活AMPK磷酸化其下游底物SCD1等，进而抑制调节脂代谢信号通路。预期本研究将为细胞周期调控因子和应激调控因子参与机体脂代谢调控从而发挥抑制肿瘤发生作用提供新的理论依据和研究思路。。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
A PLK1 kinase inhibitor enhances the chemosensitivity of cisplatin by inducing pyroptosis in oesophageal squamous cell carcinoma (vol 41, pg 244, 2019)
PLK1 激酶抑制剂通过诱导食管鳞状细胞癌焦亡来增强顺铂的化疗敏感性（第 41 卷，第 244 页，2019 年）
  • DOI：
    10.1016/j.ebiom.2019.05.001
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    EBioMedicine
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Wu Mengjiao;Wang Yan;Yang Di;Gong Ying;Rao Feng;Liu Rui;Danna Yeerken;Li Jinting;Fan Jiawen;Chen Jie;Zhang Weimin;Zhan Qimin
  • 通讯作者：
    Zhan Qimin

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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