血管组织Ly6C+DC亚型的区域免疫特性及其抑炎机制

Cardiovascular tissues are frequently targeted by vital human diseases like coronary heart diseases and cerebral infarction etc, mostly developed from inflammatory atherosclerosis (AS). However, the immunological properties of these tissues are far from clear. We recently identified a unique subset of Ly6C+ dendritic cells (DCs) in the murine aorta, which is different from lymphoid organ DCs in the contents of cystatin C (CstC), an anti-inflammatory substance. Adoptive transfer of wild-type, but not CstC deficient Ly6C+DC, led to reduced Th17 levels and AS plaques in the local vascular tissues. Therefore, we hypothesized that this DC subset possesses a unique anti-inflammatory mechanism through regulation of T cell differentiation networks via CstC. In this project, we will further characterize the specific immune properties of this DC subset in the vascular tissues in contrast to lymphoid organ DCs, and investigate the local immune cellular regulation networks of Ly6C+DC/CstC/Teff axis in the vascular tissues. Finally, we will also examine the impact of improving CstC in the Ly6C+DC by a novel Crispr/dCas9-VPR activating system on the disease model. This project intends to unveil the regional immune properties of a novel DC subset in the vascular tissues with its link to the disease development, and explore new strategies for the specific intervention in the clinic.

心血管组织高发人类重大疾病如冠心病、脑梗死等，其诱因多为炎性动脉粥样硬化(AS)，但该组织的区域免疫特性却鲜为人知。我们发现小鼠主动脉壁上含有与淋巴器官中树突状细胞(DC)不同的Ly6C+DC亚型，富含大量的抑炎物质-胱抑素C(CstC)；过继输入野生型而非CstC缺陷型的Ly6C+DC可降低AS疾病鼠血管组织炎性Th17水平、减少AS斑块面积。据此,我们假设血管组织Ly6C+DC具有独特的通过CstC调控T细胞分化网络的免疫抑炎机制。本项目拟深入比对血管区域该型DC与淋巴器官DC不同的免疫特性;利用CstC敲除鼠探索Ly6C+DC/CstC/Teff细胞轴的区域免疫细胞调控网络机制；运用新的二代Crispr/dCas9-VPR激活系统干预疾病鼠Ly6C+DC中CstC的表达以检测其对疾病模型系统的影响。该课题旨在揭示血管组织DC亚群的区域免疫特性及其与AS发生的联系,并探索新的干预策略。

心血管组织属于循环系统而非免疫系统，但该组织却孕育许多与免疫紊乱有关的急，慢性心血管炎症等人类重大疾病，提示这个循环系统组织具有一定的免疫潜能。然而，该组织区域的免疫特性却鲜为人知，阻碍了对该类疾病机制的了解和治疗。据此，本项目以触发炎症免疫反应的启始细胞--树突状细胞(DC)为切入点，主要研究内容如下：.（1）确立血管组织炎性Ly6C+DC在血管组织区域的区域免疫特性及调控效应T细胞机制；（2）解析血管组织炎性Ly6C+DC的免疫特性与动脉粥样硬化发生的内在联系；（3）改善血管组织炎性Ly6C+DC内的CstC分子调控网络。. 我们发现系列重要结果：1）相较经典的淋巴器官，正常的血管组织上含有较多比例的巨噬细胞和DC，且亚型丰富。重要的是，这些血管中的DC具有与该组织区域生理病理相符的免疫特质，其中以炎性Ly6C+DC亚型数量最多，作用明显，控制着血管组织区域T细胞的原位活性，使之在健康状态下不被自身抗原激活，而在炎症时能对外来抗原迅速反应，分泌大量的炎性因子，造成血管局部炎症。但该型DC在吞噬抗原以及激活原位组织T细胞方面比血管的cDC亚型较为逊色，呈现出鲜明的区域免疫学特性，揭示了血管组织生理和病理状态下的免疫机制。已发表部分结果（Cell Immunol. 331:100,2018; Immunol Lett. 228:55-63, 2020)，其余数据正在积极整理投稿中；2）描述了DC及其效应T细胞在慢性血管炎症--动脉粥样硬化发生发展中的作用和联系(Front Immunol,11:1456,2020),并阐明了炎症条件下血液炎性因子GM-CSF剂量调控炎性DC发育，功能及存活的分子机制（Front Immunol. 9:1922, 2018); 3）解析了血管组织炎性Ly6C+DC分泌的活性物质CstC调控效应T细胞网络的分子机制（Cell Immunol. 349:104049, 2020; Immunol Cell Biol. 97:916-930, 2019）。 . 本研究独辟蹊径，探讨血管组织，这个循环系统器官的区域免疫特性，发现了与该组织生理病理状态密切相关的主要DC亚型，为该区域常见炎性疾病的免疫机制提供了理论基础，对临床上寻找有效的治疗靶点具有指导意义。

内容获取失败，请点击重试