GLUT1和GLUT4表达变化与糖尿病心肌梗死损伤间的关系及机制研究

糖尿病患者主要死于心血管事件，强化血糖控制并未减少心血管事件。而糖尿病心肌梗死治疗过程中，血糖控制水平并未引起足够重视。葡萄糖转运蛋白（GLUT）表达变化调节葡萄糖细胞内转运并与细胞能量代谢密切相关。高血糖状态下机体可能存在高血糖预适应(HGPA)，以避免过量糖进入细胞内产生危害。葡萄糖进入心肌细胞受GLUT1和4调节，那么心肌组织中是否存在HGPA呢？什么样的血糖阈值更利于受损心肌功能恢复并改善预后？这均是有待解决的问题。我们拟利用细胞培养技术，探讨血糖水平对心肌细胞GLUT4表达的影响，并采用siRNA技术使GLUT4降表达后，观察心肌细胞的生长状况及影响因素；同时利用大鼠糖尿病模型及心肌梗死再灌注模型探讨血糖水平与心脏GLUT1,4表达变化之间的关系，初步验证心脏HGPA假说，探讨血糖水平与心肌梗死体积间的关系,进而评价GLUT1，4与糖尿病心肌梗死间的关系机制和血糖控制的合理阈值。

心血管事件是糖尿病患者的主要死因之一，而有些研究结果显示强化血糖控制并未减少心血管事件的发生。在前期研究中，我们发现机体可能存在葡萄糖转运蛋白（GLUT）介导的高血糖适应机制，在慢性高血糖状态下细胞内糖转运减少可减轻高糖毒性，而血糖下降幅度过大或过低会导致细胞内糖转运不足，进而影响细胞组织能量代谢，不利于缺血缺氧组织的修复甚至会加重组织损伤，这就提到了糖尿病心肌缺血状态下血糖的合理控制阈值的问题。但目前糖尿病患者心肌梗死治疗过程中，合适的血糖控制水平并未引起足够重视，也缺乏实验资料的支持。本项目通过体外心肌细胞培养技术并建立大鼠糖尿病模型、大鼠心肌GLUT4基因敲除模型及糖尿病心肌梗死再灌注模型分别探讨了慢性高血糖状态下葡萄糖转运蛋白（GLUT）的表达及转位变化及对心肌细胞增殖、凋亡及氧化应激和心肌梗死面积的影响，结果发现：心肌细胞GLUT1,4表达和GLUT4的转位与血糖和胰岛素水平呈负相关；GLUT4基因表达下调后，同样的血糖水平下，在缺氧状态下心肌细胞的凋亡和氧化应激加重；心肌细胞凋亡和氧化应激与血糖水平的相关性呈“U”型曲线，血糖浓度约为8-10mmol/L时，心肌细胞状态最佳。心肌缺血再灌注后，同样的血糖水平下，GLUT1,4表达存在部分复调；GLUT4基因表达上调后，同样的血糖水平下，心肌细胞的凋亡和氧化应激减轻，心肌梗死面积减小，心肌梗死面积与血糖水平的相关性呈“J”形曲线，血糖浓度约为8-10mmol/L时，心肌梗死面积最小，即相对较高的血糖对缺血再灌注的心肌有一定保护作用。研究结果显示:慢性高血糖状态下心脏存在GLUT介导的高血糖预适应（hyperglycemia pre-accommodation ，HGPA）机制，即慢性高血糖引起心肌内GLUT1和GLUT4表达降调节，而且其表达水平与血糖水平呈负相关，此为一种代偿性保护机制，以避免过量的糖进入细胞内而产生高糖损伤。由于该机制的存在，在糖尿病心肌缺血再灌注的情况下，为了保证心肌的能量供应，减轻缺血心肌细胞的凋亡及氧化应激反应，需较高的血糖水平（约8-10mmol/L）才能满足心肌细胞的代谢需求，促进缺血心肌的恢复，进而更好地改善糖尿病心肌梗死患者的预后情况。本实验为临床糖尿病心肌梗死患者的治疗提供理论指导。

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