STAT1基因缺陷致慢性皮肤粘膜念珠菌病的免疫治疗基础研究

Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) is a group of superficial Candida infections involving skin, nail and mucous membrane. It is characterized by its chronic course, early onset and recalcitrant lesions. Recent studies have identified several underlying genetic deficiencies of CMC. Among them, STAT1 is the most common one to cause AD-CMC. STAT1 is activated by tyrosine phosphorylation when interferons bind to their receptors, which plays a pivotal role in the defense against pathogens. Heterozygous missense mutations of STAT1 in AD-CMC were reported to cause deficiency of Th17 responses, increased production of cytokines that inhibit Th17 differentiation, hyperphosphorylation of STAT1 molecules, and enhanced PIAS1/STAT1 interaction, which then predispose patients to mucocutaneous Candida infections. Although the mechanisms of STAT1 gain-of-function mutations have been more and more elucidated, no targeted treatment other then lifelong antifungal therapy exists for CMC patients. In previous studies, we identified STAT1 mutations in Chinese CMC patients. And in this proposed study we will use PBMCs from CMC patients, to explore new targeted immunotherapies based on previous reported immunodeficiency mechanisms. We will investigate the effect of adding G-CSF/GM-CSF, neutralizing anti-cytokine antibodies, HDAC inhibitors and S-adenosylmethionine. Our study aims to determine whether we can restore the molecular and functional defects of CMC, and may serve as potential treatment strategies for CMC in the future.

慢性皮肤粘膜念珠菌病（CMC）是一组以慢性反复性皮肤、甲及粘膜的表浅念珠菌感染为特点的临床综合征。近年来对其遗传背景的研究已证实宿主免疫缺陷与其发病存在密切关系。目前CMC最常见的致病基因为STAT1基因功能增强性突变，它导致患者Th17细胞应答缺陷、抑制Th17细胞分化细胞因子产生、STAT1高磷酸化、PIAS1-STAT1 相互作用增强等免疫异常，进而引起对于真菌的易感性。目前治疗CMC仍需终生使用抗真菌药物，亟待开展有针对性的免疫治疗基础研究。申请人前期已证实我国CMC患者存在STAT1基因突变，在本申请中，拟利用患者外周血单个核细胞，围绕STAT1突变的免疫缺陷主要环节，开展G/GM-CSF、细胞因子中和抗体、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、甲基供体四种新型免疫治疗方案的体外研究，以期有针对性地纠正患者的免疫缺陷，为今后开展免疫治疗的动物研究和临床研究奠定基础。

慢性皮肤粘膜念珠菌病（CMC）是一组以慢性反复性皮肤、甲及粘膜的表浅念珠菌感染为特点的临床综合征。目前CMC最常见的致病基因为STAT1基因功能增强性突变，它导致患者Th17细胞应答缺陷，进而引起对于真菌的易感性。本课题计划根据其免疫缺陷主要环节，开展G-CSF/GM-CSF 治疗、细胞因子中和抗体治疗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）治疗、甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）治疗的体外研究。在课题执行中，我们收集了十余例慢性皮肤粘膜念珠菌病患者，建立了慢性粘膜念珠菌病的临床及遗传学资料库，在国际上首次报道了我国CMC患者的STAT1突变类型，其中一部分突变为首次报道，并证实其功能增强表型以及Th17适应性免疫异常，建立了功能学研究平台。在后续体外实验中，我们初步探索了临床上已成熟应用于其他疾病的治疗药物（GM-CSF以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDACi），继而初步证实了患者GM-CSF的缺乏以及GM-CSF治疗、HDACi治疗的免疫学效应。结果表明GM-CSF可在一定程度上促进患者的抗真菌天然免疫反应；HDACi可以有效抑制患者的STAT1过度磷酸化表型，尤其其中的Entinostat可在一定程度上促进患者的抗真菌适应性免疫反应，二者均可能作为今后 STAT1 突变致 AD-CMC 患者的潜在新型免疫治疗方案。该研究不但为今后开展有针对性免疫治疗的动物研究、临床研究奠定坚实的基础，更将对其他顽固性真菌肉芽肿的免疫治疗探索有重要的提示意义。此外，通过对于其他慢性顽固性真菌感染的遗传免疫学研究，我们发现了CARD9相关宿主免疫在抗暗色真菌感染中的重要作用，这些珍贵的临床病例对我们进一步研究Th17缺陷在皮肤真菌病发病过程中的作用有重要价值，对我们整体认识慢性皮肤真菌感染与Th17缺陷机制有重要意义，也为设计纠正Th17缺陷的后续研究奠定了基础。

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