糖肾方对糖尿病肾病蛋白聚糖介导肾脏脂质沉积的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81473526
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    73.0万
  • 负责人：
    赵婷婷
  • 依托单位：
    中日友好医院
  • 学科分类：
    H3302.中西医结合临床基础
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Diabetic nephropathy (DN) is the leading cause of end stage renal disease. Lipotoxicity is one of major underlying mechanisms contributing to renal injury and the development of albuminuria in diabetic condition. Proteoglycans are the components of extracelluar matrix. They are covalently substituted with glycosaminoglycan (GAG) side chains which mediate lipidprotein retention by interacting with lipoproteins through ionic interaction. In the previous study, we found that Tangshen Formula (TSF) can significantly alleviate lipid accumulation in the kidney and delay DN progression. Meanwhile, proteoglyan expression and its GAG side synthesis in renal cortex were decreased markedly after TSF treatment. In the current proposal, we will investigate the effect of decorin and biglycan, the two proteoglycan, on the lipidprotein retention in renal cells by the plasmids with the site of GAG side conjuction mutated. The effect of TSF on the core protein of decorin and biglycan, GAGs chain synthetase molecular weight, disaccharide units, and low-density lipoprotein affinity are carried out in db/db mouse model and cells. In addition, the effect of TSF on regulating the activity of decorin/biglycan promoters is analyzed. The study will reveal the mechanism of TSF alleviates lipidprotein retention, which will provide scentific clues in clincal use in treating DN.
肾脏脂质沉积是糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)发生发展的重要因素。蛋白聚糖（Proteoglycan, PG）是细胞外基质重要成份，与中医"津液"密切相关，DN 病理情况下PG 异常升高，导致"痰瘀互结"。PG中糖胺聚糖链与脂蛋白通过静电力结合是导致脂质在组织沉积的关键因素。课题组前期研究发现，中药糖肾方能够延缓DN进展，减少肾脏脂质沉积，同时显著下调肾皮质PG表达。本研究拟从两种关键PG（decorin和biglycan）入手，通过构建无糖胺聚糖链的突变质粒，明确两者中糖胺聚糖链在肾脏固有细胞脂质沉积中的作用；继而采用db/db小鼠验证糖肾方降低其表达，减少肾脏脂质沉积，延缓DN进展的科学假说；在细胞和启动子水平明确药物对decorin/biglycan核心蛋白表达、糖链合成、结构及其与低密度脂蛋白亲和力的调控机制，从而阐释糖肾方益气养阴、化浊泄痰的科学内涵。

结项摘要

肾脏脂质沉积是糖尿病肾病发生发展的重要因素。蛋白聚糖是细胞外基质重要成份，中药糖肾方能够延缓 DN 进展，减少肾脏脂质沉积，同时显著下调肾皮质蛋白聚糖表达。本研究从两种关键蛋白聚糖（decorin, DCN 和 biglycan, BGN）入手，1）采用诱发性2型糖尿病肾病大鼠、自发性2型糖尿病肾病db/db小鼠和诱发性1型糖尿病肾病三种糖尿病肾病动物模型证实了BGN和DCN参与了肾脏脂质沉积和炎症损伤，并发现中药糖肾方具有下调肾脏BGN和DCN表达的作用；2）构建BGN和DCN重组质粒，建立体外过表达系统，发现BGN和DCN促进肾脏小管细胞脂质沉积的作用，揭示了DCN具有下调自噬活性，提示抑制自噬可能是DCN促进细胞脂质沉积的重要机制；利用体外敲降系统和免疫共沉淀技术，发现BGN通过TLR4和NOX4结合加重肾脏细胞的炎症和氧化应激的作用机制；3）在诱发性1型糖尿病肾病大鼠模型中发现糖肾方具有减少肠源尿毒素的作用，课题组通过肠道菌群测序研究发现糖肾方能够抑制肠道内有害菌群，促进肠道菌群稳态。肠道菌群-免疫是肾脏病研究的新热点，BGN与免疫功能密切相关，该研究为后续研究BGN在肾脏损伤中的作用提供了新的思路和研究基础。本项目揭示了BGN/DCN途径在糖尿病肾病脂质沉积中的作用及糖肾方调控机制，推动了糖尿病肾病药物新靶标的发现及糖肾方治疗糖尿病肾病生物学内涵的阐释。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（1）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
炎症反应中双糖链蛋白聚糖作用机制研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中日友好医院学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    赵婷婷;马然;封棣;张浩军;李平
  • 通讯作者：
    李平
Therapeutic Effects of Tangshen Formula on Diabetic Nephropathy in Rats.
糖肾方对大鼠糖尿病肾病的治疗作用
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0147693
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zhao T;Sun S;Zhang H;Huang X;Yan M;Dong X;Wen Y;Wang H;Lan HY;Li P
  • 通讯作者：
    Li P
Transcriptional Profile of Kidney from Type 2 Diabetic db/db Mice.
2 型糖尿病 db/db 小鼠肾脏的转录谱
  • DOI：
    10.1155/2017/8391253
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Journal of diabetes research
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Zhang H;Zhao T;Li Z;Yan M;Zhao H;Zhu B;Li P
  • 通讯作者：
    Li P
Low Molecular Weight Fucoidan and Its Fractions Inhibit Renalepithelial Mesenchymal Transition Induced by TGF- 1 or FGF-2
低分子量岩藻依聚糖及其组分抑制TGF-1或FGF-2诱导的肾上皮间质转化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    International Journal of Biological Macromolecules
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Li Xinpeng;Li Xiaohong;Zhang Quanbin;Zhao Tingting
  • 通讯作者：
    Zhao Tingting
Tangshen formula attenuates hepatic steatosis by inhibiting hepatic lipogenesis and augmenting fatty acid oxidation in db/db mice.
糖肾方通过抑制 db/db 小鼠肝脏脂肪生成和增强脂肪酸氧化来减轻肝脏脂肪变性
  • DOI：
    10.3892/ijmm.2016.2799
  • 发表时间：
    2016-12
  • 期刊：
    International journal of molecular medicine
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Kong Q;Zhang H;Zhao T;Zhang W;Yan M;Dong X;Li P
  • 通讯作者：
    Li P

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    --
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    计算机应用研究
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    --
  • 作者：
    赵婷婷;邹开其;桑林
  • 通讯作者：
    桑林

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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