基于阻断内质网应激-炎症反应治疗抗精神病药所致肥胖的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81803515
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    何梦
  • 依托单位：
    武汉理工大学
  • 学科分类：
    H3501.神经精神药物药理
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Antipsychotic drug (APs) related obesity has become a significant public health concern. This project aims to explore the neuronal mechanism and treatment of APs-induced obesity. The hypothalamic endoplasmic reticulum (ER) stress and its related inflammatory signaling (IKKβ/NFκB signaling) play a key role in obesity development. In the previous study, we have found that olanzapine significantly activated the ER stress and IKKβ / NFκB signaling in vitro. Therefore, the present study firstly aims to investigate the role of the hypothalamus ER stress and downstream IKKβ / NFκB signaling in APs (olanzapine)-induced obesity both in vitro (neurotumor cell) and in vivo (rats), by using western blotting (WB) and quantitative real-time PCR (qRT-PCR). Secondly, this project aims to examine the effect of ER stress inhibitor (oxaliphosphodeoxycholic acid, TUDCA) in preventing olanzapine-induced obesity and its related central mechanism in a rat model. This project will help to explore the key mechanism and new strategies for treatment of APs-induced obesity and develop new " non-obesogenic " antipsychotics.
抗精神病药物（APs）所致肥胖是长期困扰临床医师和患者的一大难题。本项目针对APs所致肥胖机制不清且难以控制等问题进行深入研究。由于下丘脑内质网应激偶联炎症信号通路（IKKβ/NFκB）对肥胖的形成具有关键作用，且申请人在前期研究中发现APs在体外显著激活内质网应激-IKKβ/NFκB通路，本项目拟采用蛋白质印迹法（WB）和实时荧光定量PCR技术（qRT-PCR），分别在体外（神经细胞）和体内（大鼠）模型中研究APs（奥氮平）所致肥胖与下丘脑内质网应激-IKKβ/NFκB通路的关系，并探索临床内质网应激抑制剂（牛黄熊去氧胆酸，TUDCA）对奥氮平所致肥胖的抑制作用及中枢作用机制，为阐明APs所致肥胖的关键机制，探寻治疗药源性肥胖有效的新策略，及新型“非致胖”APs的研发提供重要数据支撑。

结项摘要

抗精神病药物（Antipsychotics, APs）所致药源性肥胖是困扰临床医生和患者的一大难题。本项目研究了临床使用最广但最容易致胖的抗精神病药物-奥氮平所致肥胖的分子机制及治疗策略。下丘脑内质网应激及其偶联的炎症信号通路对肥胖的形成具有关键作用，故探索奥氮平对该信号通路的调控规律及相关干预具有重要意义。本项目在动物模型中研究了奥氮平对下丘脑内质网应激PERK、IRE1和ATF6信号通路、炎症IKKβ-NFκB通路和炎症因子TNF-α、IL-6 和 IL-1β的表达的影响。发现短期、中期和长期奥氮平给药显著造成动物过度摄食和肥胖，且下丘脑内质网应激PERK、IRE1、ATF6、炎症通路pIKKβ、NFκB及促炎因子TNF-α，IL-6和IL-1β的表达显著性增高。为了进一步明确上述蛋白表达与动物肥胖的相关性，本项目建立了配对喂养动物模型，该模型由于限制大鼠摄食导致大鼠服用奥氮平也不产生肥胖。如果用药后内质网应激及炎症通路激活依然存在，则该通路的变化是由奥氮平给药导致；如果蛋白过度表达现象消失，则证明该通路的变化是肥胖的结果。研究发现，在配对喂养小鼠模型中，奥氮平给药升高大鼠下丘脑内质网应激及炎症通路关键蛋白表达，表明下丘脑内质网应激及其偶联的炎症通路激活是奥氮平导致肥胖的原因而非结果。因此，本项目进一步采用内质网应激抑制剂4-苯基丁酸（4-phenylbutyric acid，4-PBA）研究其对奥氮平导致肥胖的抑制效果及其潜在机制。研究发现，4-PBA给药呈剂量依赖性降低奥氮平所致肥胖，且抑制动物中枢下丘脑内质网应激-炎症通路的激活，表明4-PBA可通过抑制内质网应急-炎症通路控制奥氮平所致肥胖。与此同时，非神经细胞例如星形胶质细胞对动物体重调控具有重要作用。本研究进一步发现，奥氮平可通过激活下丘脑星形胶质细胞内质网应激及炎症通路，导致动物肥胖。4-PBA给药通过抑制下丘脑星形胶质细胞过度激活及内质网应激。以上结果表明，4-PBA可同时影响神经元和星形胶质细胞内质网应激及炎症信号通路，从而降低奥氮平所致动物肥胖，为临床治疗奥氮平所致肥胖提供了研究基础。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
大鼠下丘脑内质网应激在奥氮平所致肥胖中的机制研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    中国医院药学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    姚静;李文婷;范俊;周如琴;左雨凤;何梦
  • 通讯作者：
    何梦
奥氮平多靶点激活 H1R-AMPK 通路导致药源性肥胖
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    武汉理工大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张颖;李文婷;黄旭枫;钱琨;何梦;孙涛垒
  • 通讯作者：
    孙涛垒
Au(23)(CR)(14) nanocluster restores fibril Aβ's unfolded state with abolished cytotoxicity and dissolves endogenous Aβ plaques.
Au-23(CR)(14) 纳米簇恢复原纤维 A β 的展开状态，消除细胞毒性并溶解内源性 A β 斑块
  • DOI：
    10.1093/nsr/nwz215
  • 发表时间：
    2020-04
  • 期刊：
    National science review
  • 影响因子：
    20.6
  • 作者：
    Zhang W;Gao G;Ma Z;Luo Z;He M;Sun T
  • 通讯作者：
    Sun T
Optimal route of gold nanoclusters administration in mice targeting Parkinson's disease
金纳米簇治疗小鼠帕金森病的最佳给药途径
  • DOI：
    10.2217/nnm-2019-0268
  • 发表时间：
    2020-03-01
  • 期刊：
    NANOMEDICINE
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Hu, Jinqi;Gao, Guanbin;Sun, Taolei
  • 通讯作者：
    Sun, Taolei
Olanzapine-induced endoplasmic reticulum stress and inflammation in the hypothalamus were inhibited by an ER stress inhibitor 4-phenylbutyrate
内质网应激抑制剂 4-苯基丁酸酯可抑制奥氮平诱导的下丘脑内质网应激和炎症
  • DOI：
    10.1016/j.psyneuen.2019.03.017
  • 发表时间：
    2019-06-01
  • 期刊：
    PSYCHONEUROENDOCRINOLOGY
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    He, Meng;Huang, Xu-Feng;Sun, Taolei
  • 通讯作者：
    Sun, Taolei

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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