基于ERα和HER2的双靶点抑制剂TPDs逆转乳腺癌耐药作用及机制研究

Antiestrogen therapy is a cornerstone in hormone dependent breast cancer treatment. Despite its benefit in patients with all stages of ER-positive breast cancer, the major obstacle to its use is treatment resistance. In recent years, compelling evidence suggests that increased growth factor signaling, in particular the HER2 pathway, contributes to this resistance. Using a combination of HER2 inhibitors to completely block the HER2 pathway together with ERα blockade is very potent therapy in tumors resistant to antiestrogen therapy. In the previous studies, with the cell membrane chromatography and molecular docking methodology, we found that the taspine derivative TPDs could target both ERα and HER2. In this study, in vitro and in vivo experiments were used to study the effect and mechanism for TPDs on reversing resistant to antiestrogen therapy. The electrochemical method was established to determine whether TPDs competitively inhibits binding of oestradiol to the ERα, and the underlying mechanism for TPDs inhibition of breast cancer growth was investigated. we further characterized the anticancer effects of TPDs with in vivo tumor imaging. The aim of this study is to establish the foundation for finding the novel compound with effective anti-breast cancer activity for reversing resistance.

抗雌激素治疗是雌激素依赖乳腺癌主要治疗手段，长期抗雌激素治疗导致耐药，是乳腺癌临床治疗失败的主要原因。研究表明，在获得耐药的乳腺癌中表皮生长因子受体2（HER2）通路被激活，使癌细胞逃逸于治疗。因此，同时阻断ERα和HER2通路是预防和逆转耐药的一种新思路。在前期研究工作中，应用细胞膜色谱（CMC）筛选技术和计算机模拟对接技术，从天然产物塔斯品碱的系列衍生物中筛选发现了全新结构的衍生物TPDs，能够同时作用于ERα和HER2。本项目将在体内和体外研究TPDs逆转乳腺癌抗雌激素治疗耐药作用及机制，通过建立电化学分析技术研究TPDs与ERα的相互作用，在分子水平上研究TPDs对ERα基因组和非基因组信号通路的抑制作用，同时考察其对HER2活性及其下游信号级联反应的调节作用，并通过活体肿瘤成像技术研究TPDs的体内抑瘤作用，为开发更具特异性和有效性抗乳腺癌药物，预防抗雌激素治疗耐药奠定基础。

乳腺癌作为一种严重影响妇女身心健康甚至危机生命的常见病与多发病。世界范围内，乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势。靶向药物的研究是当前临床研究最活跃的领域之一。研究表明，在获得耐药的乳腺癌中表皮生长因子受体通路被激活，使癌细胞逃逸于治疗。因此，同时阻断表皮生长因子受体通路是预防和逆转耐药的一种新思路。在前期研究工作中，应用细胞膜色谱（CMC）筛选技术和计算机模拟对接技术，从天然产物塔斯品碱的系列衍生物中筛选发现了全新结构的衍生物TPD7。本项目通过分子生物学手段，通过体内和体外实验研究了TPD7抗乳腺癌的作用及机制。在青年科学基金的资助下，本课题按照预期计划顺利开展，取得了一系列研究成果：采用高表达表皮生长因子受体（EGFR）细胞膜色谱考察TPD7与EGFR之间的相互作用，证明TPD7与EGFR具有很强的结合能力，且TPD7与EGFR结合后能够进一步阻断EGFR信号通路，从而影响细胞的增殖。利用表达谱基因芯片技术发现TPD7能够促进MCF-7细胞的抑癌基因硫氧还蛋白结合蛋白（TXNIP）的表达，进一步机制研究表明，TPD7能够下调乳腺癌细胞中TXNIP调控的关键蛋白-TRX的表达，进而诱导ROS的生成，线粒体膜电位下降，促进细胞凋亡。本研究全面阐明了TPD7抑制乳腺癌的作用机制。目前申请人以第一作者和通讯作者发表了6篇与本青年科学基金相关的SCI研究论文，最高影响因子4.938（Journal of Cellular and Molecular Medicine）。此外，对TPD7的抗肿瘤作用进行了深入研究，扩展了TPD7的抗肿瘤作用的范围，发现其具有抑制乳腺癌转移的作用，并考察其作用机制。另外，对其抗宫颈癌的作用也进行了初步研究，取得了一系列的研究结果，为其进一步开发奠定了基础。

内容获取失败，请点击重试