COMMD7调节NUF2经TRAF6/HNF4α维持Nanog+肝癌干细胞干性的机制研究

Hepatic cancer stem cells are capable to maintain the characteristics of the stem cell and correlation with the hepatocellular carcinoma (HCC) progress, but the precise mechanisms are poorly understood. Applicants found that:1) COMMD7 highly expressed by hepatic cancer stem cells and there was a statistically significant correlation the hepatic cancer stem cells expression NF-kB with self-renewal, proliferation; 2) COMMD7 downstream gen NUF2 of activated TRAF6 significant correlation with the expression of NF-kB; 3）NUF2 highly expressed by hepatic cancer stem cells and there was a statistically significant correlation with highly expression of NF-kB, the expression of NF-κB had a negative correlation with HNF-4α, NF-kB inhibits the expression of HNF-4α. Combined with recent research suggesting HNF-4α maintain the Characteristics of the Hepatic cancer stem cells, We speculate: NUF2 was activated by COMMD7 activated TRAF6/TAK1/NK-kB pathway suppression the expression of HNF4α;then persistently activates NF-kB pathway which finally maintain the characteristics of hepatic cancer stem cells. We are planning to clarify: 1) The affection of COMMD7/NUF2 that activated the NF-κB pathway maintain the characteristics of hepatic cancer stem cells To elucidate the mechanism that COMMD7/NUF2 activated TRAF6/TAK1/NK-kB pathway in hepatic cancer stem cells; 2) To elucidate the mechanism that COMMD7/NUF2 activated TRAF6/TAK1/NK-kB pathway in hepatic cancer stem cells; and provide new ideas for the treatment of HCC.

肝癌干细胞干性功能的维持是肝癌患者预后不佳的重要因素，具体分子机制一直有待阐明。本项目组发现：1）COMMD7在肝癌干细胞中高表达，通过活化NF-kB与肝癌干细胞自我更新、增殖密切相关；2）COMMD7下游基因NUF2在肝癌干细胞内激活TRAF6是活化NF-kB的重要因素；3）肝癌干细胞中NUF2和NF-kB表达增高呈正相关，NF-kB和HNF4α的表达呈负相关，NF-kB抑制HNF4α表达。结合HNF4α维持肝癌细胞干性的研究进展，我们提出：COMMD7介导下游NUF2经TRAF6泛素化激活TAK1/NF-kB通路，通过抑制HNF4α表达维持肝癌干细胞干性。拟阐明：1）COMMD7/NUF2活化NF-kB抑制HNF-4α中关键分子表达对肝癌干细胞干性功能的影响；2）COMMD7/NUF2在肝癌干细胞中介导TRAF6/TAK1/NF-kB通路活化的靶向分子机制；为肝癌治疗策略提供新思路。

肝细胞癌（HCC）是发病率和死亡率较高的恶性肿瘤，肝癌干细胞（liver cancer stem cells, LCSCs）被认为是肝癌进展的主要根源之一，因此，开发靶向LCSCs的治疗方法成为当前肝癌研究的重点。通过四年的研究，本项目组完成了以下研究目标：1.完善了Nanog+的LCSCs分选系统，并揭示了Nanog+ LCSCs中COMMD7的功能及其活化NF-κB通路的分子机制：研究发现Nanog+ LCSCs中COMMD7高表达，干扰COMMD7的表达后，HNF4α表达上调，NF-κB p65表达下调，同时Nanog+ LCSCs细胞增殖、迁移和侵袭能力受到抑制。进一步的机制研究发现PIAS4介导了Nanog+ LCSCs中COMMD7对NF-κB信号通路的调控。此外，我们还对COMMD1和COMMD7在调控Nanog+ LCSCs功能中的拮抗作用进行了分析。研究发现，COMMD7与COMMD1拮抗调控NF-κB p65的水平，同时过表达COMMD1和COMMD7可部分逆转单独过表达COMMD1对Nanog+ LCSCs细胞功能的影响。2. 解析了COMMD7促进肝癌细胞增殖的分子机制：研究发现COMMD7通过激活NF-κB和活性氧（ROS）的产生调控肝癌细胞中CXCL10的表达，进而促进肝癌细胞增殖。3.通过生物信息学分析了COMMD7及其家族蛋白在肝癌中的生物学功能：分析发现COMMD7的表达水平与HCC患者预后呈负相关，同时我们也综述了COMMDs家族蛋白在不同肿瘤和疾病类型中的研究。这些研究结果为全面揭示COMMD7在复杂的HCC调控分子网络中的作用奠定了一定基础。. 本项目目前已取得的成果有：1. 发表SCI论著2篇，最高IF:5.71；CSCD论著1篇；2.作为导师完整培养研究生2名（其中硕士研究生1名，博士研究生1名），目前在读硕士研究生1名，博士研究生2名。

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