阿司匹林及其衍生物抑制环氧合酶的机理的理论研究

Many of aspirin's therapeutic effects arise from its acetylation of cyclooxygenase-2 (COX-2), whereas its antithrombotic and ulcerogenic effects result from its acetylation of COX-1. Experiments leave no doubt that aspirin covalently modifies COX by acetylating it, but they fail to elucidate the mechanism at a molecular level. In this proposal, we'll first improve the pseudo-bond ab initio QM/MM-MD method, realizing periodic boundary condition and speeding up the sampling of enzyme environment. Then we'll employ the improved QM/MM-MD method to study the reaction mechanism of aspirin-type molecules inactivating COX-1 and COX-2 at a molecular level, and to explain the selectivity and activity of them. Moreover, we'll exploit how the nitrooxy-acyl derivatives of aspirin reduce gastrotoxicity. COX-1 and COX-2 share the same reaction mechanism, so the difference in selectivity and activity of aspirin-type molecules mainly comes from the enzyme environment. Because our QM/MM MD method take the complicated enzyme environment into account, our proposed research will throw theoretical lights on the inhibition mechanism of aspirin-type molecules, predict the selectivity and activity of new inhibitors, and also provide useful information for the development of aspirin-like molecules without gastrointestinal or hematologic side effects.

阿司匹林的许多疗效来自于它对环氧合酶-2（COX-2）的酰化作用，它的抗血栓作用和胃毒性则来自它对COX-1的抑制。实验已证明阿司匹林是共价抑制剂，通过乙酰化COX使其失活，但并不能从分子层面解释其反应机理。本项目将改进高精度的赝键从头算量子力学/分子力学动力学模拟方法，实现周期性边界条件，并提高计算效率。我们将进一步运用该QM/MM动力学模拟方法从分子层面研究阿司匹林及其衍生物对COX-1和COX-2的抑制机理；分析阿司匹林衍生物与COX反应的选择性和活性与分子结构的关系；研究阿司匹林的硝酸脂衍生物降低胃毒性的机理。两种COX采用相同的反应机理，因此选择性和活性主要受酶环境的影响，而本项目采取了先进的 QM/MM-MD方法，充分考虑了酶的复杂环境对反应的影响，有助于深入认识阿司匹林及其衍生物的抑制机理，并能预测其选择性和活性，为设计新型的类阿司匹林药物减小副作用提供理论依据。

环氧合酶能够催化花生四烯酸为前列腺素PGG2。它主要有COX-1和COX-2两种同工酶：COX-1是正常的酶，它起到保护胃肠粘膜以及维护肾功能的作用；而COX-2是诱导酶，由它生成的前列腺素会导致炎症，疼痛，发烧等病症，它是重要的药物靶标。阿司匹林是目前唯一用于临床的共价消炎药，它能永久抑制COX，直至新的酶生成，它的药性主要来自于对COX-2的抑制作用；但是它并没有COX-2选择性，它抑制COX-1比抑制COX-2更强，将产生消化性溃疡和消化不良等副作用。然而阿司匹林在整个药物市场都占有很大的比例，所以寻找阿司匹林的替代物是近年来的重要课题之一。.我们首先采用Born-Oppenheimer从头算量子力学/分子力学动力学模拟方法 (QM/MM-MD)研究了阿司匹林抑制环氧合酶的具体机理。计算结果表明阿司匹林之所以抑制COX-1更强主要在于共价结合时的反应速率，而不是酶-抑制剂的结合。通过进一步的残基分析，发现了影响抑制能力的重要的残基His(COX1)/Arg(COX2)513，而阿司匹林的羧基与这两个残基的作用不同是抑制能力差异的来源；提出了去除阿司匹林的羧基可能提高药物的选择性。接下来，我们研究了APHS分子抑制COX的机理。APHS是一个类阿司匹林分子，用巯基取代基取代了阿司匹林的羧基，但其选择性和活化能力都比阿司匹林高。通过它与阿司匹林的对比，可以为将来为设计高选择性，高活性的类阿司匹林分子提供思路。.另一方面，我们现在使用的程序Q-Chem‒Tinker采用的是球边界条件，在多数情况下它是适用的。但是由于球边界条件没有考虑长程静电相互作用，所以电荷分离反应的计算误差较大，而周期性边界条件能克服这些问题。我们发展了Q-Chem‒Amber界面以实现周期性边界条件下的ab initio QM/MM-MD，其中采用联合静电学模型和力学模型(combined electrostatic/mechanical embedding scheme)处理与QM 电荷密度相关的周期性的静电作用力，以及Ewald 方法计算长程静电力。该界面目前已经完成，并可用于研究酶反应机理。

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