手性路易斯碱催化的不对称卤化反应研究

Chiral organohalides are privileged building blocks and widely used in the synthesis of drugs and natural products. The catalytic asymmetric halogenation, which provides direct approach to chiral organohalides, has received extensive attention, and remains a hot but challenging topic. To date, catalytic asymmetric halogenation suffers from limited strategies, low reactivity of catalyst, and simpleness of products. Thus, the development of new chiral catalysts and catalytic strategies to achieve the asymmetric halogenation of various substrates for the preparation of chiral organohalides, shows both scientific significance and great applied value. The proposed project aims to the development of chiral Lewis base catalysts to achieve the highly enantioselective desymmetric halogenation and dihalogenation, which will provide efficient catalytic asymmetric synthesis of chiral organohalides bearing more chiral centers. The project focuses on the improvements of the Lewis base catalysts’ activity, their asymmetric induction ability, and the reactivity of halogenating reagents to increase the efficiency and enantioselectivity of the halogenations. Meantime, the mechanistic studies on the asymmetric halogenation based on experiments and DFT calculation will be helpful to the understanding of activated model and asymmetric induction ability of Lewis base catalyst. The success of the project will be a great push to the Lewis base catalyzed reactions, the synthesis of chiral organohalides, and the mechanistic studies of asymmetric halogenation.

手性有机卤化物是重要的有机合成子，广泛应用于药物和天然产物的合成中。不对称催化卤化反应作为手性有机卤化物的最直接合成方法之一，一直是有机化学研究的热点和难点。现有的不对称卤化反应存在催化策略有限、催化剂活性低、产物简单等缺点。因此开发新颖的催化剂及催化策略实现多样性底物的不对称卤化反应具有重要的意义。本项目拟开发手性路易斯碱催化剂，利用去对称化策略，实现多样性底物的高对映选择性去对称卤化反应和不对称双卤化反应，发展多手性中心有机卤化物的高效合成方法。项目围绕提高手性路易斯碱催化剂的催化活性、对映选择性诱导性能和卤化试剂的反应活性展开研究。实现高对映选择性反应的同时，将实验和DFT理论计算相结合，阐明催化剂的活化模式和手性诱导原理。本项目的实施将为路易斯碱催化的反应、手性有机卤化物的合成以及卤化反应机理研究起到重要的推动作用。

有机卤化物是重要的合成子，广泛应用于药物和天然产物的合成中，选择性卤化反应是合成有机卤化物的最直接方法之一，一直是有机化学研究的热点和难点。现有的卤化反应存在卤化活性低、试剂可获得性差、原子经济性低等局限。因此发展新颖的卤化策略实现有机卤化物的选择性合成至关重要。.在本基金的支持下，我们开发了如下选择性卤化体系，实现了有机卤化物的选择性合成：（1）发展了新颖的氧化铵盐路易斯碱催化剂TEMPO+，高效活化了氯、溴、碘等卤正试剂，实现了挑战性的烯烃分子内选择性卤芳化反应、芳烃的亲电卤化反应和烯（炔）烃的选择性双溴化反应，为多种有机卤化物的选择性合成提供了普适性方法。机理研究表明该路易斯碱催化剂具备部分路易斯酸的性质，这是该体系活性高的重要原因；（2）开发了接力活化的策略，利用六氟异丙醇（HFIP）的氢键作用高效活化布朗斯特酸催化剂，随后该中间体再活化卤正试剂，实现了挑战性的缺电子芳烃的选择性卤化反应。该反应突破了传统缺电子芳烃卤化反应的局限，首次实现了该反应的催化合成，成功应用于活性分子的后期卤化修饰和药物中间体的合成中。（3）针对现有氟化试剂活性低的科学问题，我们发展了硝基甲烷/碱/氟化试剂的配方，大大提升了氟化试剂的活性，实现了烯烃的选择性氟官能团化反应和芳烃的氟化反应，为氟化物的合成提供了新方法。机理研究表明，硝基甲烷不仅能够稳定碳正离子，其活化氟正试剂的能力超过了现有的路易斯碱体系。在该基金的支持下，本项目还实现了芳烃的选择性胺甲基化反应、不对称二硫醚的高效合成、基于氧气的烯丙醇环氧化反应。基于以上研究，本项目共发表文章7篇，含JACS（1篇）、Angew. Chem. Int. Ed（1篇）、Nat. Commun. (1篇)、CCS Chem. (1篇)，申请专利3项。

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