调控表达MANF治疗帕金森病的作用及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81371403
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    靳令经
  • 依托单位：
    同济大学
  • 学科分类：
    H0912.神经退行性变及相关疾病
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Mesencephalic-astrocyte-derived neurotrophic factor (MANF) is a neurotrophic factor identified in recent years with higher selectivity for dopaminergic neurons and stronger ability for neural regeneration than glial-cell-line-derived neurotrophic factor(GDNF) and brain derived neurotrophic factor(BDNF) in a low concentration. MANF cannot cross the blood brain barrier by itself, so it is very important to achieve consistent and regulated expression of MANF gene in the brain. We have succeeded in controlled and efficient expression of target genes with the adeno-associated viral (AAV) vector. Based on this, we have designed two AAV-MANF vectors which could express MANF either consistently or induced by Rapamycin. Cell type and efficiency of the recombinant AAV-MANFs transfection, as well as the expression and regulation of MANF. Then, protect effect of AAV-MANF on dopaminergic neurons will be evaluated.The protection effect of MANF on PD mice will be eluciated, as well as its effect on the function of mitochondrion, apoptosis-related proteins and up-regulation of α-synuclein, to find out the potential mechanisms and lay down foundation for gene therapy of Parkinson disease.
中脑星形胶质细胞源性神经营养因子(MANF)是多巴胺能神经元新型高选择性神经营养因子，在低浓度时即具有较其它胶质细胞源性和脑源性神经生长因子更强的神经保护及促神经修复作用。MANF不透血脑屏障，因而限制了其在临床上的应用。实现MANF在脑内的可调控表达对于帕金森病的临床治疗具有重要的科学意义。本项目以我们前期构建的可持续表达MANF的AAV-MANF质粒和受雷帕霉素诱导调控的重组AAV-MANF表达系统为基础，以MANF在体内和体外对多巴胺能神经元的保护作用研究为主线，阐明调控表达MANF对帕金森病动物模型的保护效果及其对小胶质细胞、线粒体功能和凋亡相关蛋白的影响，探讨上调MANF表达对α-synuclein异常聚集的影响，为揭示MANF对帕金森病的治疗作用及相关机制奠定基础。

结项摘要

中脑星形胶质细胞源性神经生长因子(MANF) 是多巴胺能神经元新型高选择性神经营养因子,在低浓度时即具有较其他胶质细胞源性和脑源性神经生长因子更强的神经保护作用及促神经修复作用。本项目通过构建可持续表达MANF的AAV-MANF质粒和受雷帕霉素诱导调控的重组AAV-MANF表达系统为基础，以MANF在体内和体外对多巴胺能神经元的保护作用研究为主线，阐明了调控表达MANF对帕金森病动物模型的保护效果及其对多巴胺能神经元的及其SHSY-5Y细胞的保护作用，与上调Grp-78、HSP70表达有关；同时阐明了MANF的自噬调节作用与AMPK/mTOR通路有关；MANF可通过PI3K/AKT/GSK3β通路上调Nrf2的表达及核内转移对抗6-OHDA诱导的SH-SY5Y细胞死亡。本项目设计出雷帕霉素诱导型AAV-MANF载体（AAV-TAR-BiDi-Ci-MANF），通过雷帕霉素的诱导，可对导入脑细胞内MANF基因的表达进行有效调控，从而克服了MANF作为新型多巴胺能神经特异性营养因子，因不能透过血脑屏障而限制其在临床上应用的弊端。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（7）
Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor alleviated 6-OHDA-induced cell damage via ROS-AMPK/mTOR mediated autophagic inhibition
中脑星形胶质细胞源性神经营养因子通过 ROS-AMPK/mTOR 介导的自噬抑制减轻 6-OHDA 诱导的细胞损伤
  • DOI：
    10.1016/j.exger.2017.01.010
  • 发表时间：
    2017-03
  • 期刊：
    EXPERIMENTAL GERONTOLOGY
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Zhang Jingxing;Cai Qiong;Jiang Ming;Liu Yigang;Gu Hua;Guo Jia;Sun Hui;Fang Jianmin;Jin Lingjing
  • 通讯作者：
    Jin Lingjing
RNA-Seq Expression Analysis of Enteric Neuron Cells with Rotenone Treatment and Prediction of Regulated Pathways
鱼藤酮处理的肠神经元细胞的 RNA-Seq 表达分析和调控途径的预测
  • DOI：
    10.1007/s11064-016-2112-9
  • 发表时间：
    2017-02-01
  • 期刊：
    NEUROCHEMICAL RESEARCH
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Guan, Qiang;Wang, Xijin;Jin, Lingjing
  • 通讯作者：
    Jin, Lingjing
Nrf2-mediated neuroprotection by MANF against 6-OHDA-induced cell damage via PI3K/AKT/GSK3β pathway
Nrf2 介导的 MANF 神经保护通过 PI3K/AKT/GSK3β 途径对抗 6-OHDA 诱导的细胞损伤
  • DOI：
    10.1016/j.exger.2017.10.021
  • 发表时间：
    2017-12
  • 期刊：
    Exp Gerontol.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Jingxing Zhang;Weifang Tong;Hui Sun;Ming Jiang;Yijue Shen;Yigang Liu;Hua Gu;Jia Guo;Jianmin Fang;Lingjing Jin
  • 通讯作者：
    Lingjing Jin
Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor reduces cell apoptosis via upregulating GRP78 in SH-SY5Y cells
中脑星形胶质细胞源性神经营养因子通过上调 SH-SY5Y 细胞中的 GRP78 减少细胞凋亡
  • DOI：
    10.1002/cbin.10621
  • 发表时间：
    2016-07-01
  • 期刊：
    CELL BIOLOGY INTERNATIONAL
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Huang, Jingwei;Chen, Changyan;Jin, Lingjing
  • 通讯作者：
    Jin, Lingjing

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  • 通讯作者：
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  • 通讯作者：
    聂志余

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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