靶向钠钾ATP酶治疗缺血性脑卒中的抗体研发及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81872865
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    卞劲松
  • 依托单位：
    苏州工业园区新国大研究院
  • 学科分类：
    H3502.心脑血管药物药理
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Stroke is a central nervous system disease with high morbidity, disability and mortality. Though progress has been made in pathologic mechanisms of stroke in animal experiments, there is no effective drug available for patients except recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) approved by the United States food and drug administration (FDA). The Na+/K+-ATPase (NKA) (also known as “sodium-potassium pump”) is a ubiquitous and critically important protein complex in all mammalians. It is a P-type ion transporter consisting of a heterodimeric core of α and β subunits that may be accompanied by a third γ subunit. Recent studies show that NKA plays an important role in ischemic stroke, but the mechanisms are not elucidated. In this project, we aim to: 1) clarify the role of NKA in the neuronal damages caused by ischemic insults. NKAα1, NKAα2 and NKAα3 heterozygous mice will be used in tMCAO model to investigate the dysfunction of NKA in ischemic stroke; 2) develop anti-NKA antibodies (NKA-Abs) to active NKA. DR-region antigen, HN-region antigen and RD-region antigen of NKA will be used to develop NKA antibodies to active NKA; 3) investigate the effects of NKA-Abs in ischemic stroke and elucidate the underlying mechanisms. The effects of NKA-Abs will be evaluated by in vivo (tMCAO) and in vitro experiments (OGD/R), and the protective mechanisms will be focused on excitotoxicity and oxidative stress. The present study will not only reveal a novel sight of NKA in ischemic stroke, but also provide a new therapeutic target for drug development for the treatment of ischemic stroke.
脑卒中是一类高发病率、高致残率和高致死率的中枢神经系统疾病，其临床治疗药物的研究进展缓慢。目前除rtPA外，仍无有效的急性期治疗药物可用。钠钾ATP酶（NKA）是一种广泛表达于所有动物细胞质膜上的P型离子转运ATP酶，由α、β和γ三种亚基组成。研究发现，NKA与缺血性脑卒中神经损伤密切相关，然而其具体机制尚未清楚。本项研究首先应用NKAα1、α2和α3敲减小鼠制备缺血性脑卒中模型，着重于阐明α亚基不同亚型对缺血性脑卒中神经损伤的影响；其次研发针对于NKA不同区域的抗体DR-Ab、HN-Ab和RD-Ab，研究激动NKA对缺血性脑卒中的保护作用，并进一步制备兴奋性毒性损伤模型和氧化应激模型，阐明NKA抗体发挥缺血性脑卒中神经保护作用的具体机制。本研究结果不仅阐明了NKA与缺血性脑卒中神经损伤的相关性及具体机制，而且为缺血性脑卒中的药物研发提供了新靶点，开拓了缺血性脑卒中免疫治疗的新策略。

结项摘要

脑卒中是一类高发病率、高致残率和高致死率的中枢神经系统疾病，其临床治疗药物的研究进展缓慢。目前除rtPA外，仍无有效的急性期治疗药物可用。钠钾ATP酶（NKA）是一种广泛表达于所有动物细胞质膜上的P型离子转运ATP酶，由α、β和γ三种亚基组成。研究发现，NKA与缺血性脑卒中神经损伤密切相关，然而其具体机制尚未清楚。本项研究首先应用NKAα1、α2和α3敲减小鼠制备缺血性脑卒中模型，着重于阐明α亚基不同亚型对缺血性脑卒中神经损伤的影响；其次研发针对于NKA不同区域的抗体DR-Ab、HN-Ab和RD-Ab，研究激动NKA对缺血性脑卒中的保护作用，并进一步制备兴奋性毒性损伤模型和氧化应激模型，阐明NKA抗体发挥缺血性脑卒中神经保护作用的具体机制。本研究结果不仅阐明了NKA与缺血性脑卒中神经损伤的相关性及具体机制，而且为缺血性脑卒中的药物研发提供了新靶点，开拓了缺血性脑卒中免疫治疗的新策略。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Polysulfide-mediated sulfhydration of SIRT1 prevents diabetic nephropathy by suppressing phosphorylation and acetylation of p65 NF-κB and STAT3.
SIRT1 的多硫化物介导的硫氢化通过抑制 p65 NF-κB 和 STAT3 的磷酸化和乙酰化来预防糖尿病肾病
  • DOI：
    10.1016/j.redox.2020.101813
  • 发表时间：
    2021-01
  • 期刊：
    Redox biology
  • 影响因子：
    11.4
  • 作者：
    Sun HJ;Xiong SP;Cao X;Cao L;Zhu MY;Wu ZY;Bian JS
  • 通讯作者：
    Bian JS
Stimulation of Na+/K+-ATPase with an Antibody against Its 4thExtracellular Region Attenuates Angiotensin II-Induced H9c2 Cardiomyocyte Hypertrophy via an AMPK/SIRT3/PPARγSignaling Pathway
用针对其第四胞外区域的抗体刺激 Na /K -ATP 酶可通过 AMPK/SIRT3/PPARγ 信号通路减弱血管紧张素 II 诱导的 H9c2 心肌细胞肥大
  • DOI：
    10.1155/2019/4616034
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Oxidative Medicine and Cellular Longevity
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Siping Xiong;Hai-Jian Sun;Lei Cao;Mengyuan Zhu;Teng-Teng Liu;Zhi-Yuan Wu;Jin-Song Bian
  • 通讯作者：
    Jin-Song Bian
Anti-Na(+)/K(+)-ATPase immunotherapy ameliorates α-synuclein pathology through activation of Na(+)/K(+)-ATPase α1-dependent autophagy.
抗 Na /K -ATP 酶免疫疗法通过激活 Na /K -ATP 酶 α1 依赖性自噬来改善 α-突触核蛋白病理学
  • DOI：
    10.1126/sciadv.abc5062
  • 发表时间：
    2021-01
  • 期刊：
    Science advances
  • 影响因子：
    13.6
  • 作者：
    Cao L;Xiong S;Wu Z;Ding L;Zhou Y;Sun H;Zhu M;Lee WT;Nie X;Bian JS
  • 通讯作者：
    Bian JS
DR-region of Na+/K+-ATPase is a target to ameliorate hepatic insulin resistance in obese diabetic mice
Na /K -ATP酶的DR区是改善肥胖糖尿病小鼠肝脏胰岛素抵抗的靶点
  • DOI：
    10.7150/thno.46053
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    THERANOSTICS
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Sun, Hai-Jian;Cao, Lei;Bian, Jin-Song
  • 通讯作者：
    Bian, Jin-Song

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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