重型再生障碍性贫血中免疫激活抗原的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81370607
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    邵宗鸿
  • 依托单位：
    天津医科大学
  • 学科分类：
    H0806.再生障碍性贫血与骨髓衰竭
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31
  • 项目参与者：
    关晶； 刘春燕； 王婷； 齐薇薇； 董喜凤； 郝山凤； 孙莹莹； 盛薇薇； 闫丽；
  • 关键词：
    贫血再生障碍抗原

项目摘要

Auto-antigen stimulates autoimmune responsiveness and causes autoimmune disease. Severe aplastic anemia is an immune-mediated disease with destruction of hematopoietic stem cells(HSC). In this study, we will explore the homogenic(mDC vs HSC in either mDC or HSC of SAA patients) protein components, which may be the pathogenic antigen in SAA and not presented in normal control's mDC or HSC. Furthermore, we will recombine the antigen and observe the uptake of this antigen by mDC in SAA using ANDOR microscopy. The function of mDC stimulated by the antigen and the influence on T lymphocyte by the activated mDC will also be detected. We will transfect the plasmid containing the gene of this antigen into HSC of normal persons and knockout the gene from HSC of SAA. After that, we cocultured the two group of cells with T lymphocytes from patients with SAA respectively. Moreover the apoptosis of HSC will be measured in order to identify the role of antigen in the destruction of HSC. In this study, we will explore the pathogenesis and new treatment targets of SAA.
自身抗原是诱发自身免疫应答、导致自身免疫性疾病的基础。既往研究发现重型再生障碍性贫血（SAA）发病与未知抗原激活髓系树突状细胞（mDC）、进而引起一系列自身免疫反应导致骨髓造血功能衰竭有关。本课题拟采用双向电泳及质谱技术筛选SAA患者与正常人骨髓mDC和造血干祖细胞（HSC）内同源性(SAA患者mDC与HSC)差异（SAA与正常人）蛋白质成分，采用免疫印迹法验证该蛋白质成分的表达，重组筛选出的蛋白质成分，利用活细胞共聚焦显微镜观察mDC对该蛋白质的摄取，建立细胞模型分析该蛋白质对mDC的激活作用及激活后mDC对T淋巴细胞功能的影响，构建含该蛋白质成分相关基因的质粒转染正常HSC，另将患者HSC内该蛋白质相应的基因序列敲除，分别与患者T淋巴细胞混合培养，检测HSC凋亡状况，完成对筛选出的蛋白质成分抗原性的验证。通过上述研究阐明SAA的免疫发病机制，开辟基于该抗原物质靶向治疗SAA的新策略。

结项摘要

重型再生障碍性贫血（SAA）是一组血液系统重症，特点为全血细胞重度减少和骨髓造血功能衰竭。目前认为自身免疫性T细胞功能亢进是SAA发病的主要免疫机制。近年来研究表明，髓样树突状细胞数量(mDC)增多、功能亢进，引起Th1细胞比例升高，I型淋巴因子(IL-2、IFN-γ)分泌增多，引起细胞毒性T细胞（CTL）功能亢进，从而导致造血功能衰竭。而自身抗原是诱发自身免疫应答、导致自身免疫性疾病的基础。本课题采用差异蛋白质组学技术与iTRAQ标记结合多维液相色谱分离和串联质谱鉴定技术，筛选SAA患者与正常人骨髓mDC和造血干祖细胞（HSC）内同源性(SAA患者mDC与HSC)差异（SAA与正常人）蛋白质成分，经BLAST序列比对及文献结构分析显示，LILRA3和PKM2在SAA 患者mDC 内水平升高，且SAA 患者mDC 内表达增高的LILRA3 与SAA 患者CD34+细胞内表达增高的LILRA5 胞外结构域的氨基酸序列高度同源，具有高结构同源性。进一步验证显示LILRA3 在SAA 患者mDC和CD34+细胞内基因水平或是蛋白水平均表达明显增高。同时，SAA患者mDC内PKM2水平升高，并且与疾病进程呈现相关性。SAA患者mDC内升高的PKM2和LILRA3参与了mDC活化过程，刺激CTL功能分子表达水平升高，功能亢进；而骨髓靶细胞内表达升高的LILRA3 可使CTL增强对靶细胞的杀伤作用。成功建立SAA小鼠模型，在动物实验中证实了PKM2对mDC细胞和T细胞的激活作用。SAA小鼠mDC细胞内的高PKM2表达促进了细胞的糖酵解代谢水平，为mDC细胞及下游T细胞增殖和活化创造了物质和能量条件。本项目还首次将SEREX方法应用于IRP靶抗原的寻找，并且证实该方法可行可靠；筛选出了7种可能的靶抗原蛋白，并将FTL以及EPOR包被ELISA板，并且用间接ELISA的方法进一步证实了它们的抗原性。另外，本次研究发现SAA患者的CTL存在乙酰化水平异常，且与患者免疫状态及造血功能相关。总之，本研究结果为完善SAA免疫发病机制，研发新的靶向治疗提供了依据。

项目成果

期刊论文数量（33）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（3）
专利数量（0）
Screening novel autoantigens targeted by serum IgG autoantibodies in immunorelated pancytopenia by SEREX
通过 SEREX 筛选免疫相关全血细胞减少症血清 IgG 自身抗体靶向的新型自身抗原
  • DOI：
    10.1007/s12185-017-2287-0
  • 发表时间：
    2017-11-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Hao, Shanfeng;Fu, Rong;Shao, Zonghong
  • 通讯作者：
    Shao, Zonghong
Detection and Significance of CD4+CD25+CD127dim Regulatory T Cells in Individuals with Severe Aplastic Anemia.
重度再生障碍性贫血患者 CD4( )CD25( )CD127(dim) 调节性 T 细胞的检测及意义
  • DOI：
    10.4274/tjh.2013.0410
  • 发表时间：
    2015-09
  • 期刊：
    Turkish journal of haematology : official journal of Turkish Society of Haematology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Qi W;Ren Y;Fu R;Wang H;Liu C;Shao Z
  • 通讯作者：
    Shao Z
HOTAIR is upregulated in acute myeloid leukemia and that indicates a poor prognosis
HOTAIR 在急性髓系白血病中表达上调，表明预后不良
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL PATHOLOGY
  • 影响因子：
    1.4
  • 作者：
    Hao Shanfeng;Shao Zonghong
  • 通讯作者：
    Shao Zonghong
Decreased TIM-3 expression of peripheral blood natural killer cells in patients with severe aplastic anemia
重症再生障碍性贫血患者外周血自然杀伤细胞TIM-3表达降低
  • DOI：
    10.1016/j.cellimm.2017.03.003
  • 发表时间：
    2017-08-01
  • 期刊：
    CELLULAR IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Zhang, Tian;Yuan, Xin;Fu, Rong
  • 通讯作者：
    Fu, Rong
共刺激信号分子对免疫性血小板减少症患者B淋巴细胞免疫功能的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中国实验血液学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郭莹;瞿文;王一浩;刘惠;李丽娟;丁少雪;吴玉红;关晶;付蓉;王化泉;邵宗鸿
  • 通讯作者：
    邵宗鸿

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其他文献

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    王晓明
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  • 作者：
    付蓉;DONG Shu-wen;LIU Hui;LI Li-juan;ZOU Peng;SHAO Zong-hong;王一浩;董舒文;刘惠;李丽娟;邹鹏;邵宗鸿;FU Rong;WANG Yi-hao
  • 通讯作者：
    WANG Yi-hao

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

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研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
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AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
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          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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