Bmi-1基因主要通过抑制氧化应激反应治疗肾小管间质性损伤的作用及其机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81200491
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    靳建亮
  • 依托单位：
    南京医科大学
  • 学科分类：
    H0502.泌尿系统损伤与修复
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2015-12-31

项目摘要

Renal tubulointerstitial injury is the common pathway of renal senescence and many other renal diseases developing terninal stage of renal failure. It is very important to develop a new strategy for the therapy of renal tubulointerstitial injury. As previous results suggested renal tubulointerstitial injury was displayed in Bmi-1 gene deficiency mice. To investigate the effect and mechanism of Bmi-1 gene inhibites renal tubulointerstitial injury, we will use Bmi-1 null mice (Bmi-1-/-) and wide type mice (WT) in the same brood to study. We will investigate the renal cells respectively on levels of morphology, genomics，protemics and function among WT team, Bmi-1-/- team, Bmi-1-/-+ anti-oxidant NAC team. We advise that Bmi-1 mainly ameliorates renal tubulointerstitial injury, downregulates p16INK4a, p19ARF/p53 and/or p27KIP1, suppresses atrophy of renal tubule and delays renal senescence through inhibiting oxidative stress and maintaining redox equilibrium. Moreover, Bmi-1 gene promotes reparation of renal adult progenitors or stem cells (RASCs) in Bmi-1 deficiency kidney through inhibiting oxidative stress and promoting the capacity of self-renewal. Thus, This project will provide a reliable strategy for therapy of renal tubulointerstitial injury using anti-oxidant and/or Bmi-1 gene.
肾小管间质性损伤是肾脏衰老及多种肾脏疾病发展至终末期肾功能衰竭的共同通路，研究新的治疗对策为当前的热点。预实验结果显示Bmi-1基因缺失小鼠表现为肾小管间质性损伤。为明确Bmi-1基因抑制肾小管间质性损伤的作用机制，本课题将利用Bmi-1基因敲除（Bmi-1-/-）及同窝野生型小鼠（WT），通过对WT组、Bmi-1-/-组、Bmi-1-/-+ 抗氧化剂NAC组肾脏细胞在形态、基因、蛋白、功能水平的研究，证实Bmi-1主要通过抑制细胞氧化应激反应，维持氧化还原平衡，阻止肾小管间质性损伤且下调p16INK4a、p19AFR/p53、p27KIP1途径中一条或几条，进而起到抑制肾小管萎缩、延缓肾脏衰老的作用；通过降低肾脏成体干细胞/祖细胞(RASCs)的氧化应激水平及提高RASCs自我更新能力，促进RASCs在肾小管间质损伤后的修复作用。故将为临床开展抗氧化和/或基因治疗提供相关理论和实验依据。

结项摘要

氧化应激在肾小管间质性损伤的发病机制中起重要作用，Bmi-1缺失(Bmi-1-/-)细胞的线粒体功能受损、氧化应激增加。为了明确Bmi-1-/-是否通过损伤肾脏细胞线粒体功能，增加氧化应激，而导致肾小管间质性损伤，通过饮水给予3周龄Bmi-1-/-小鼠补充抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)，或饮食补充吡咯喹啉醌2周，利用组织病理学、细胞分子生物学方法及血清和尿液生化分析肾脏表型改变。通过siRNA敲低人肾近曲小管上皮(HK2)细胞中Bmi-1，给予NAC处理，比较分析它与对照组细胞向间质细胞转化、活性氧和抗氧化酶水平的差异。5周龄Bmi-1-/-小鼠肾脏表现为肾小管间质性损伤，包括肾皮质变薄、肾小管萎缩、间质胶原纤维明显增加，伴有肾素-血管紧张素-醛固酮系统和TGF-beta/Smad信号活化、细胞外基质合成降解失衡、肾小管间质炎性细胞增加；细胞增殖降低、凋亡和衰老增加；线粒体结构和功能损伤，氧化物和抗氧化酶水平失衡；DNA损伤增加；肾功能降低。抗氧化剂处理使Bmi-1-/-小鼠肾间质损伤的上述各项指标得到明显改善，细胞增殖增加，凋亡和衰老减少，肾功能得到部分恢复。NAC补充能部分矫正Bmi-1低表达HK2细胞中氧化还原失衡和小管上皮向间质转换。因此Bmi-1能通过抑制氧化应激，防止DNA损伤，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡和衰老，而发挥防止肾小管间质性损伤，保护肾功能的作用。.为了明确p16敲除是否通过抑制氧化应激改善Bmi-1缺失引起的肾小管间质性损伤，检测了5周龄Bmi-1-/-p16-/-、Bmi-1-/-和野生型小鼠肾脏ROS及抗氧化酶水平。与Bmi-1-/-小鼠相比，Bmi-1-/-p16-/-小鼠肾脏未改善氧化还原失衡。因此Bmi-1-/-小鼠肾脏氧化还原失衡不是通过上调p16衰老通路所引起。.Bmi-1通过调控氧化还原平衡维持肾脏成体干细胞/祖细胞(RSCs)自我更新能力，促进RSCs在肾小管间质性损伤中的动员。.经腹膜腔移植小鼠羊膜间充质干细胞(AMSCs)至Bmi-1-/-小鼠，细胞携带Bmi-1迁移至肾脏，通过分化为肾小管上皮细胞，旁分泌抗氧化酶维持氧化还原平衡，发挥促增殖、抗凋亡作用，延缓肾脏衰老。.本研究结果将为开展以Bmi-1为靶点的肾小管间质性损伤治疗及抗氧化剂和AMSCs在防治肾小管间质性损伤中的应用提供新的理论和实验依据。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
巨噬细胞异质性及其在炎症调控中的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    细胞与分子免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐志鹏;左国平;靳建亮
  • 通讯作者：
    靳建亮
Bmi-1 plays a critical role in protection from renal tubulointerstitial injury by maintaining redox balance.
Bmi-1 通过维持氧化还原平衡在防止肾小管间质损伤中发挥着关键作用。
  • DOI：
    10.1111/acel.12236
  • 发表时间：
    2014-10
  • 期刊：
    Aging cell
  • 影响因子：
    7.8
  • 作者：
    Jin J;Lv X;Chen L;Zhang W;Li J;Wang Q;Wang R;Lu X;Miao D
  • 通讯作者：
    Miao D
Anti-aging Effect of Transplanted Amniotic Membrane Mesenchymal Stem Cells in a Premature Aging Model of Bmi-1 Deficiency.
移植羊膜间充质干细胞在 Bmi-1 缺陷过早衰老模型中的抗衰老作用
  • DOI：
    10.1038/srep13975
  • 发表时间：
    2015-09-15
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Xie C;Jin J;Lv X;Tao J;Wang R;Miao D
  • 通讯作者：
    Miao D

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其他文献

Bmi-1通过下调NF-κB信号通路防治小鼠萎缩性胃炎
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    南京医科大学学报(自然科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    夏鑫;靳建亮;左国平;任子健
  • 通讯作者：
    任子健
衰老机制及其干预研究进展
  • DOI：
    10.16571/j.cnki.1008-8199.2021.05.016
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    医学研究生学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周佳雯;靳建亮
  • 通讯作者：
    靳建亮

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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