CCL17-CCR4轴在HIV感染者合并重型药疹的免疫机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81860553
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    36.0万
  • 负责人：
    李玉叶
  • 依托单位：
    昆明医科大学
  • 学科分类：
    H1202.皮肤免疫性疾病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31
  • 项目参与者：
    涂颖； 范晶华； 邹勇莉； 唐俊婷； 董荣静； 曹立娟； 李云会；
  • 关键词：
    HIV免疫机制重型药疹

项目摘要

CCL17-CCR4 axis is one of the important mechanisms of drug eruption. CCL17 level is related to the severity of drug eruption, but the SJS/TEN is not related to CCL17-CCR4 axis. The fatality rate of severe drug eruption in HIV-infected patients is high, but the pathogenesis is unclear. Our previous study found that HIV- infected patients with SJS/TEN show up-regulated expression in serum CCL17, and the expression of CCR4 receptor also increased. We speculate that CCL17-CCR4 axis may play a important role in HIV-infected patients with SJS /TEN. This project proposed by detecting CCL17 and CCR4 receptor expression between clinical experimental group and control group, aim to explore molecular mechanism of CCL17-CCR4 axis in inflammatory signaling pathways.To find out the mechanism of HIV-1 infection mediated Th2 cells to release CCL17 by stimulating Th2 cell model with HIV-1 strain. This study will clarify the pathogenesis of SJS/TEN in HIV-infected patients and provide basic data for the development of CCL17-CCR4 axis blocking drugs and clinical diagnosis and treatment .
CCL17-CCR4轴是药疹发生的重要机制之一，CCL17水平与多型药疹严重程度相关，但普通人群重型药疹SJS／TEN与CCL17-CCR4轴无关。HIV感染者发生重型药疹病死率高，发病机制尚不清楚。我们前期研究发现HIV感染合并SJS／TEN患者血清CCL17水平升高，同时发现其CCR4受体表达上调。推测CCL17-CCR4轴在HIV感染者发生SJS/TEN中可能发挥重要作用。本项目通过检测临床实验组和对照组CCL17趋化因子及其CCR4受体表达，进行CCL17-CCR4轴相关炎症信号通路分子机制研究。使用CCR4受体阻断剂在Th2淋巴细胞模型中进一步验证；通过HIV-1病毒株刺激Th2淋巴细胞模型，探索HIV-1感染介导Th2淋巴细胞释放CCL17的机制。阐明HIV感染者发生SJS/TEN的免疫机制，为临床诊疗和开发CCL17-CCR4轴阻断药物提供依据。

结项摘要

重型药疹是 HIV 感染者常见的药物不良反应和死亡原因，发生率和死亡率高于非HIV的重症药疹患者。目前HIV/AIDS合并重型药疹的免疫机制尚不明确。本项目围绕“CCL17/CCR4轴在HIV感染合并重症药疹的免疫机制研究”这一主题以云南省HIV感染者合并重型药疹的患者为研究对象，研究HIV感染者重型药疹发生率以及死亡率高于非感染者的重要原因，以及两者的免疫机制差异，同时找到两者的共同发生重型药疹的发病机制，再进一步找到HIV感染者对依非韦伦/奈韦拉平致药疹的易感基因。我们通过收集HIV感染者合并重型药疹以及普通人群重型药疹患者外周血通过流式细胞术、ELISA试剂、PCR检测等验证HIV感染者合并重型药疹患者免疫机制，进一步通过购买TH2细胞株进行验证CCL17/CCR4轴介导药疹患者TH2细胞的信号通路来证明重型药疹的新的发病机制，再通过建立大鼠药疹模型，使用CCR4拮抗剂后验证CCR4拮抗剂在药疹中的作用效果评估，最后通过PCR检测HIV感染者使用依非韦伦/奈韦拉平致药疹患者外周血中依非韦伦/奈韦拉平的致敏基因。我们发现：（1）持续的EBV和CMV激活、Th2/Th1失衡和CD8+T细胞过度活跃介导的促炎反应加重HIV感染者重型药疹的发生，可能是HIV感染者合并重型药疹的独特机制；（2）发现CCL17/CCR4轴通过ERK/STAT3/STAT6途径介导Th2细胞和2型细胞因子诱导的角质化细胞凋亡，CCL17/CCR4轴介导TH2细胞免疫机制可能为重型药疹的新发病机制;（3）发现CCR4拮抗剂可用于治疗药疹大鼠，提示CCR4拮抗剂可能是潜在治疗药疹的靶点;（4）找到 HIV感染者依非韦伦致敏基因：HLA-C*01:02:01 是患者服用依非韦伦发生药疹的危险因素；携带HLA-DRB1*04:05:01等位基因的患者服用奈韦拉平后更容易发生药疹，此外发现发现新致敏基因：HLA-B*38:97，丰富了人类HLA数据库。这些研究结果对进一步深入了解HIV感染者合并重型药疹的免疫学机制奠定了坚实基础，为临床诊断及改善疾病预后提供了理论数据，为药疹的诊疗提供新思路以及和治疗靶点。为HIV感染者治疗前药物筛选提供了依据。项目执行期间发表论文11篇，其中SCI论文10篇，获得专利1项。培养毕业的博士研究生1名，硕士研究生1名。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（1）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
High prevalence of sexually transmitted infections and risk factors among HIV-positive individuals in Yunnan, China.
中国云南省HIV阳性人群性传播感染高患病率及危险因素
  • DOI：
    10.1186/s40001-022-00635-w
  • 发表时间：
    2022-01-13
  • 期刊：
    European journal of medical research
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Tu W;Li YY;Kuang YQ;Xie RH;Dong XQ;Zhang D;Ma YL;Zhang WY;Lu L
  • 通讯作者：
    Lu L
Identification of the novel HLA‐B 38:97 allele in a Chinese individual
中国个体中新型 HLA-B 38:97 等位基因的鉴定
  • DOI：
    10.1111/tan.14489
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    HLA
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Xiao‐Yan Zhou;Yi‐Qun Kuang;Jian‐Bo Zhang;Yu‐Ye Li
  • 通讯作者：
    Yu‐Ye Li
Thalidomide in the Treatment of Sweet's Syndrome and Eosinophilic Folliculitis Associated With Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome
沙利度胺治疗斯威特综合征和与免疫重建炎症综合征相关的嗜酸性毛囊炎
  • DOI：
    10.3389/fmed.2019.00343
  • 发表时间：
    2020-01-21
  • 期刊：
    FRONTIERS IN MEDICINE
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Dong, Rong-Jing;Huang, Shi-Zhen;Li, Yu-Ye
  • 通讯作者：
    Li, Yu-Ye
AIDS-associated Talaromyces marneffei central nervous system infection in patients of southwestern China
中国西南地区患者中与艾滋病相关的马尔尼菲踝节菌中枢神经系统感染
  • DOI：
    10.1186/s12981-020-00281-4
  • 发表时间：
    2020-05-26
  • 期刊：
    AIDS RESEARCH AND THERAPY
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Li, Yu-Ye;Dong, Rong-Jing;Zhang, Yun-Gui
  • 通讯作者：
    Zhang, Yun-Gui
HIV infection confers distinct mechanisms in severe drug eruption: Endogenous virus activation with aberrant Th2/Th1 and CD8(+) T cells function
HIV 感染导致严重药疹的机制不同：内源性病毒激活导致 Th2/Th1 和 CD8 T 细胞功能异常
  • DOI：
    10.1111/1440-1681.13266
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    CLINICAL AND EXPERIMENTAL PHARMACOLOGY AND PHYSIOLOGY
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Tang Jun-Ting;Li Yu-Ye;Zhang Yi;Liu Jun;Guan Wei;Wang Rui-Rui;He Li-Ping;Zhang Jian-Bo;Kuang Yi-Qun
  • 通讯作者：
    Kuang Yi-Qun

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其他文献

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  • DOI：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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