HeLa细胞中人乳头瘤病毒E6/E7基因转录的表观遗传学调控机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31301073
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    何红鹏
  • 依托单位：
    天津科技大学
  • 学科分类：
    C0602.基因表达及非编码序列调控
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Long term infection of high risk human papillomavirus(HPV)is a primary cause of cervical cancer. The carcinogenesis activity of HPV is highly correlated with the expression of HPV E6 and E7 proteins in host cells. Downregulation of HPV E6/E7 transcription by chemical treatment or RNA inteference results in the enhanced apoptosis and inhibited proliferation of cancer cells,therefore study on the transcriptional regulation of HPV E6/E7 genes in cervical cancer cells is taken as a significant research topic. Our and other researchers'work showed that HPV E6/E7 transcription is under the control of multiple cellular transcription factors including p300 and Tip60. Both p300 and Tip60 are able to function as histone acetyltransferase (HAT) to acetylate certain lysine residues of histones. In many cases, p300 and Tip60 work as transcriptional co-activators, however, they have an antagonistic effect on the transcription of HPV E6/E7 genes. Base on our preliminary data,we propose that p300 and Tip60 seletively acetylate different lysine residues of histone and thereby help to recruit different co-transcrition factors to activate or repress HPV E6/E7 genes.In this project, we plan to test the hypothesis with various methods of cellular and molecular biology.
高危型人乳头瘤病毒HPV持续感染是宫颈上皮细胞癌变的首要原因。高危型HPV致癌与其指导宿主细胞表达病毒蛋白E6和E7密切相关。通过化学药物或RNA干扰抑制HPV E6/E7的表达可在促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长，所以HPV E6/E7表达的调控是重要的研究课题。我们的前期工作及其他研究人员的实验结果表明HPV E6/E7基因的转录受多种细胞内转录因子的调节。p300和Tip60均有组蛋白乙酰化酶HAT活性，也是细胞内重要的共转录激活因子，对HPV E6/E7而言，p300和Tip60却分别发挥激活和抑制的作用。我们推测这可能与p300和Tip60选择性催化组蛋白不同的赖氨酸残基乙酰化并招募不同的共转录因子有关。本课题将利用细胞分子生物学和表观遗传学等方法对此进行深入研究，以进一步揭示HPV E6/E7基因转录调控机制，为宫颈癌针对性治疗奠定理论基础。

结项摘要

高危型人乳头瘤病毒HPV持续感染是宫颈上皮细胞癌变的首要原因。高危型HPV致癌与其指导宿主细胞表达病毒蛋白E6和E7密切相关，所以本项目从不同角度研究HPV E6/E7表达的调控。前期研究结果表明HPV E6/E7基因的转录受多种细胞内转录因子的调节。p300和Tip60均有组蛋白乙酰化酶HAT活性，也是细胞内重要的共转录激活因子，对HPV E6/E7而言，p300和Tip60却分别发挥激活和抑制的作用，其机制有待研究。本项目通过过表达或干扰p300及Tip60，利用表观遗传学方法检测了p300和Tip60对组蛋白不同的赖氨酸残基乙酰化的不同影响，结果发现对于某些氨基酸位点如H3K27，p300和Tip60的影响都是促进其乙酰化修饰。但是对于某些氨基酸位点如H3K9，p300促进其乙酰化而Tip60抑制其乙酰化。结合p300激活HPV18 E6/E7基因表达而Tip60抑制其表达，实验表明组蛋白H3K9乙酰化修饰对HPV18 E6/E7基因的转录至关重要。鉴于组蛋白乙酰化修饰对HPV病毒癌基因表达的关键作用，我们分别用HDAC抑制剂和p300抑制剂处理细胞，观察对细胞肿瘤生物学活性以及HPV18病毒基因转录的影响，结果发现两种化学小分子试剂虽然对细胞内总组蛋白乙酰化修饰的影响相反，但是二者对HPV18启动子上组蛋白H3K9乙酰化的影响均为抑制，同时二者均抑制病毒癌基因的表达，抑制癌细胞增殖。另外，本课题还观察了EP400对HPV18 E6/E7基因转录的影响，结果发现EP400与Tip60协同抑制HPV18 E6/E7表达。总之，本课题进一步揭示HPV E6/E7基因转录调控机制，在细胞水平初步观察了针对组蛋白修饰酶的小分子的抗宫颈癌作用，为宫颈癌针对性治疗奠定理论基础。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
组蛋白乙酰转移酶p300对人乳腺癌细胞迁移的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    天津科技大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王丹丹;何红鹏;张同存
  • 通讯作者：
    张同存
SNP Affects the Mobility of Breast 3 Cancer Cells and the Expression 4 of Metastasis-Related Genes
SNP影响乳腺癌细胞的迁移率3和转移相关基因的表达4
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Advances in Applied Biotechnology, Lecture Notes in Electrical Engineering
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang Yijie;Liu Xuena;Lai Yongwei;Zhang Tong-Cun
  • 通讯作者：
    Zhang Tong-Cun
Transcriptional factors p300 and MRTF-A synergistically enhance the expression of migration-related genes in MCF-7 breast cancer cells
转录因子p300和MRTF-A协同增强MCF-7乳腺癌细胞迁移相关基因的表达
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2015.10.060
  • 发表时间：
    2015-11-27
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    He, Hongpeng;Wang, Dandan;Zhang, Tong-Cun
  • 通讯作者：
    Zhang, Tong-Cun
在乳腺癌细胞中HOTAIR的转录受Rho-MRTF-A-SRF信号通路的调控
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Cellular Singalling
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang Nan;Luo Xue-gang;Ma Wenjian;Zhang Tong-Cun
  • 通讯作者：
    Zhang Tong-Cun
SAHA inhibits the transcription initiation of HPV18 E6/E7 genes in HeLa cervical cancer cells
SAHA抑制HeLa宫颈癌细胞中HPV18 E6/E7基因的转录起始
  • DOI：
    10.1016/j.gene.2014.10.007
  • 发表时间：
    2014-12-15
  • 期刊：
    GENE
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    He, Hongpeng;Liu, Xuena;Zhang, Tongcun
  • 通讯作者：
    Zhang, Tongcun

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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