基于双生子研究的单纯近视与身高共享遗传通路的数量性状核苷酸位点关联分析

Simple myopia is a common eye disease with complex traits. The traditional linkage analysis of familial high myopia usually has significant limitations, while Genome-wide association study (GWAS) takes up great expenses. Twin studies are considered to be the perfect natural experiment for common diseases and complex traits due to the natural match in age, gender and environmental factors shared by the twin pair. Our most recent research revealed that height positively correlates with axial length in young children, which yields a parallel "occurrence - development - cessation" mode. In the study, shared genetic factors explained up to 89% of the phenotypic correlation and several highly overlapping chromosomal regions of height and myopia were located. We would hereby further adopt the candidate gene approach and perform association analysis on the selective genetic loci within the highly overlapped regions. Moreover, based on the unique relationship within the twin pairs and taking the pair-wise quantitative trait nucleotide association analysis for candidate genes into consideration, a conjoint analysis model of single and multiple SNP (single nucleotide polymorphism) analysis will be established and the function will be subsequently solved. The main object of the proposed study is to discover and validate the pathogenic genes for myopia, to reveal the common genetic pathway between physical development and myopia, thus provide robust evidence for functional studies of the pathogenic genes and eventually prevent myopia in youth.

单纯性近视是具有复杂性状特征的常见疾病，传统的家族性高度近视连锁分析对单纯性近视的研究有很大的局限性，而采用全基因组关联研究花费巨大。双生子在年龄、性别和环境因素上具有天然的匹配，是研究常见疾病和复杂性状的天然实验工具。我们最近的研究发现青少年的身高和眼轴呈现显著正向相关，这种表型相关有89%是由遗传因素的共享所引起，具有平行的"发生-发展-停止"的关系，并发现数个身高和近视高度重叠的染色体区域。在此基础上，我们计划采取候选基因策略，选取与身高和近视的重叠染色体区域内的基因位点进行关联分析。根据双生子特殊的亲缘关系，建立并研究基于双生子数量性状的配对(pairwise)候选基因关联分析的单个SNP分析以及多个SNP联合分析模型，并推导方程求解方法。目的是发现和验证近视的致病基因，明确近视和身体发育的共同遗传通路，为进一步致病基因功能学研究提供依据，达到最终预防青少年单纯性近视的目的。

近视是视功能损害以及致盲的重要原因。在我国城市15岁青少年中，近视的患病率已高达78.4%，表明其已成为危害我国青少年健康的公共卫生问题。而了解近视的病因学机制，尤其是其致病基因，是近视预防和治疗的先决条件。我们在青年科学基金的资助下，主要研究集中在近视的病因学和分析方法研究上。. 在近视的病因学方面，国内外已有研究表明眼轴增长和身体发育在人的生命周期中呈现一种平行的“发生-发展-停止”的关系。由于眼轴增长与近视发生的显著相关性，我们不禁联想并发现，不仅在表型上青少年的身高和眼轴呈现显著正向相关，并且在基因上身高和近视的染色体区域惊人地接近。故此，我们利用了身高相关基因作为近视的候选基因进行分析，在近视和身高重叠的染色体连锁区域、以及在功能学上已被证实的身高相关基因中选择出14个候选基因，实际检测的SNP位点数59个，最终成功分型49个位点。. 在近视基因的分析方法上，双生子是研究常见疾病和复杂性状的“完美自然实验”方式，由于其在年龄和环境因素上的天然匹配，使得双生子能够用于基因的定位和关联分析，并大大提高分析的效能和发现基因的成功率。我们根据蒙特卡罗模拟双生子数据建立随机方差组分线性回归模型，并以广州市双生子登记系统，2006-2016期间10年前瞻性研究的青少年双生子队列所收集的近视（尤其是眼轴）和身高数量性状表型实际数据为例进行验证，完成双生子数量性状的配对候选基因关联分析的单个SNP分析方法以及多个SNP联合分析的方程求解方法，为小系谱群体的全基因关联分析提供更为有效、准确的基因定位方法。新方法可进一步应用于一系列公开实用的人类复杂疾病全基因组数据的关联分析。

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