白化猪突变家系遗传解析和致病机制研究

Albinism, one of the most severe genetic diseases, is a group of pigmentary disorders exhibiting hypopigmentation of the eyes, skin and hair in patients. There are no effective treatments or drugs for curing this disease currently. Thus the optimized animal model such as pigs, which are sharing the similarities in the eyes and skin with human, is indispensable for evaluating novel drugs or developing therapeutic intervenes. A mutant line of pigs in a recessive inheritance pattern was created by N-Ethyl-N-Nitrosourea (ENU) mutagenesis, and shares the albino characters of hypopigmentation in the eyes and skin with albino patients. The current study will aim to analyze the abnormal phenotypes of the mutants and to identify the causative gene for deciphering the genetic mechanism and pathogenesis. This study will provide a theoretical basis for the development of drugs and gene therapy for human albinism.

白化病是一类眼、皮肤和毛发黑色素减少或缺乏的遗传疾病，具有很高的危害性，但目前临床上缺乏有效的药物或治疗方式。因此，构建合适的动物模型对于评价临床中开发的药物或治疗方式具有重要价值。猪的眼睛大小和视网膜结构以及皮肤组织与人类非常相似，是模拟人类白化病合适的大动物模型。申请人前期通过ENU化学诱变筛选，获得了一个可遗传的与人类白化病临床表现类似的猪突变体家系。本项目拟深入分析该突变体的表型特征，挖掘突变体的致病基因，并解析突变体遗传和致病机制，构建能够准确模拟人类白化病的大动物模型，旨在为药物的开发和基因治疗提供理论基础，推动白化病的精准医疗。

白化病是一类眼、皮肤和毛发黑色素减少或缺乏的遗传疾病，具有很高的危害性，但目前临床上缺乏有效的药物或治疗方式。因此，构建合适的动物模型对于评价临床中开发的药物或治疗方式具有重要价值。由于猪的眼睛大小和视网膜结构以及皮肤组织与人类相似，因此探究猪作为人类白化病模型的研究具有更重要的意义。项目前期，通过ENU化学诱变筛选，获得了一个可遗传的猪白化突变体家系。本项目首先对该白化突变体家系的病理表型进行深入分析，发现突变体猪的眼睛和皮肤表现为明显的黑色素沉积减少，同时其血液生理和生化水平，生长和繁殖等特征均表现正常,表明了白化猪模型的病理表型与人类白化病的临床症状相似。为了找到致病基因，通过基于家系的全基因组连锁分析（GWLS）定位了致病基因所在的区域。进一步鉴定出与白化病表型相关的位于21号外显子的候选基因OCA2发生了c.2228C>T点突变，且相应的第743位的丝氨酸转变为亮氨酸（S743L）。并证实了该位点缺失会导致OCA2蛋白水平的显著降低，从而影响其生物学功能。此外，S743L所在位点的丝氨酸在不同哺乳动物中进化保守，且与报道的OCA2患者中发现的S736L突变相同，进而从遗传基础上也说明了该模型能模拟人类眼皮肤白化病。综上所述，本项目构建了能够准确模拟人类眼皮肤白化病的大动物模型，为药物的开发和临床前评价提供理论基础和模型，有望推动白化病的精准医疗。

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