肿瘤-睾丸抗原55与p53相互作用在肠癌发生中的分子机制

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基本信息

  • 批准号：
    81602450
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    17.0万
  • 负责人：
    张慧慧
  • 依托单位：
    湖南师范大学
  • 学科分类：
    H1802.肿瘤发生
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Colorectal cancer is one of the most common malignant tumor of digestive system, and the incidence rate is increasing year by year. The pathogenesis of colorectal cancer is not completely clear. Cancer-testis antigens, as tumor markers, play an important role in tumor diagnosis and immunotherapy. However, the mechanism of most cancer-testis antigen is not clear. Our previous research indicated that cancer-testis antigen 55 (CT55) is an interaction protein of p53. Furthermore, we found that knockdown of CT55 inhibited cell proliferation. We also found that overexpression of CT55 can activate the DNA damage signaling pathway and induce p53 expression. Therefore, we we build hypothesis that he interaction between tumor-testis antigen CT55 and p53 contribute to colorectal cancer progression which play role in the cell growth, invasion, and metastasis. In this project, we plan to study the molecular mechanism of the interaction between CT55 and p53 in colorectal cancer progression, progression,enrich the molecular biology theory and finally contribute to the therapeutic use of CT55 in colorectal cancer.
肠癌(CRC)是常见的消化系统恶性肿瘤之一，且发病率处于逐年上升的趋势，目前CRC的发病机理尚未完全明确。肿瘤-睾丸抗原作为肿瘤标志物或治疗靶标，是肿瘤诊断和免疫治疗的研究前沿，迄今大部分肿瘤-睾丸抗原与肿瘤发生机制的关系还不明确。我们在前期工作中发现，肿瘤-睾丸抗原55（CT55）是一个新的与p53发生相互作用的蛋白。进一步实验证明，敲除CT55的CRC细胞增殖受抑制，我们还发现CT55可以激活DNA损伤信号通路并诱导p53蛋白表达。因此，我们提出假说在肠癌发生中，CT55与p53发生相互作用并调控p53的功能，进而在CRC细胞的增殖、侵袭和转移中发挥作用。本项目拟明确CT55与p53相互作用在肠癌发生中的分子机制，丰富CRC相关分子生物学基础，为CRC免疫治疗的研究提供新的靶标。

结项摘要

结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率占消化道系统恶性肿瘤的首位。其发病机制复杂，是多因素、多步骤、内外因交互作用的结果。明确其发病机制，寻找有效的治疗靶标是亟待解决的问题。.睾丸肿瘤抗原（CT抗原）在包括结直肠癌在内的多种肿瘤的免疫治疗中发挥重要作用。CT55作为潜在的CT抗原，研究报道其在结直肠癌中高表达，但是功能和作用机制尚不明确。我们通过免疫印迹检测12对结直肠癌及癌旁组织，证明CT55在结直肠癌组织中高表达。利用CRISPR-CAS9技术构建了Ct55敲除小鼠，用AOM/DSS诱导野生型及Ct55敲除小鼠构建肠炎诱导结直肠癌模型，Ct55敲除小鼠肠组织肿瘤数量、体积显著减小,直肠脱垂程度减轻。Ct55敲除小鼠肿瘤组织切片苏木素伊红染色结果显示炎症细胞减少，免疫组化结果显示肿瘤细胞增殖减弱。实时荧光定量PCR显示炎症相关因子NF-α、IL6、COX2、Ccl2，增殖/迁移相关因子PCNA、cyclinD1在Ct55敲除小鼠中表达水平有显著降低。HCT116 CT55敲除细胞RNA-seq结果显示CT55与NF-κB信号通路关系密切，采用免疫印迹、免疫共沉淀、荧光素酶报告基因、免疫荧光共定位实验等方法证明CT55能够与NF-κB信号通路中关键蛋白IKK复合物相互作用，并能够促进下游关键蛋白IκBα的磷酸化，促进p65入核激活下游靶基因的转录。IKK抑制剂能够阻断CT55对IκBα的磷酸化以及对p65入核的影响。.这些数据表明，CT55通过调控NF-κB信号通路参与结直肠癌的发生，提示CT55可能是结直肠癌治疗的潜在靶标。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Cancer testis antigen 55 deficiency attenuates colitis-associated colorectal cancer by inhibiting NF-kappa B signaling
癌症睾丸抗原 55 缺乏症通过抑制 NF-kappaB 信号传导减弱结肠炎相关结直肠癌
  • DOI：
    10.1038/s41419-019-1537-x
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Cell Death & Disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Zhao Huan;Pan Wen Ming;Zhang Hui Hui;Song Yang;Chen Jie;Xiang Ying;Gu Bo;Li Shang Ze;Du Run Lei;Zhang Xiao Dong
  • 通讯作者：
    Zhang Xiao Dong
UCHL3 promotes ovarian cancer progression by stabilizing TRAF2 to activate the NF-kappaB pathway
UCHL3通过稳定TRAF2激活NF-kappaB通路促进卵巢癌进展
  • DOI：
    10.1038/s41388-019-0987-z
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Oncogene
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Zhang M. H;Zhang H. H;Du X. H;Gao J;Li C;Shi H. R;Li S. Z.
  • 通讯作者：
    Li S. Z.

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    张慧慧
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
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