PDCD4/Nrf2相互作用在心肌缺血再灌注损伤中的反应性保护作用

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81770266
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    史加海
  • 依托单位：
    南通大学
  • 学科分类：
    H0202.心肌损伤、修复、重构和再生
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Anti-apoptosis and promoting autophagy play important roles in the protection of myocardial ischemia-reperfusion injury (MIRI), however the underlying mechanism is still unknown. On the basis of our previous finding that the expression of Programmed cell death protein 4 (PDCD4) was up-regulated through JAK2/STAT3 pathway mediated by reactive oxygen species (ROS), and PDCD4 could combine with Nrf2, we put forward a hypothesis as follow: PDCD4 competes with Keap1 in Nrf2 binding, and promotes nuclear localization of Nrf2 and the formation of transcription combo box with reaction components ARE, which will result in the expression of ROS-scavenging genes and promoting autophagy-related genes expression, and thus plays a role in myocardial protection. In this study, we firstly intend to identify the structural domain of PDCD4 binding with Nrf2, and chemically synthesizes its simulated small peptides and truncated mutation carriers. Secondly the effects of PDCD4 binding with Nrf2 on the expression of Nrf2 and its nuclear localization will be explored. And then the regulation of PDCD4 binding with Nrf2 on Nrf2 target genes will be investigated. Finally the protection mechanism of JAK2/STAT3 and Keap1/Nrf2 two pathways in oxidative stress and autophagy of MIRI will be studied. This study aims to illuminate molecular mechanism of interaction between PDCD4 and Nrf2 in anti-apoptosis and necrosis of myocardial during MIRI and provide new ideas of prevention and treatment of MIRI.
抗凋亡和促自噬在心肌缺血再灌注损伤（MIRI）保护中发挥关键作用，但机制尚不清楚。在前期发现MIRI中ROS介导的JAK2/STAT3引起PDCD4上调，以及PDCD4与Nrf2可以结合的基础上，提出如下假说：MIRI中PDCD4通过与Keap1竞争性结合Nrf2，促使Nrf2入核与反应元件ARE形成转录复合框，导致去ROS基因和促自噬基因的表达，从而发挥心肌保护作用。本课题拟首先鉴定PDCD4与Nrf2结合的结构域，并合成PDCD4结合区域的模拟小肽和截短突变载体；接着阐明PDCD4与Nrf2结合对Nrf2表达及入核的影响；然后分析PDCD4与Nrf2结合对Nrf2靶基因的调节；最后分析JAK2/STAT3与Keap1/Nrf2双通路对MIRI中氧化应激和自噬的协调保护机制。本研究旨在阐明PDCD4/Nrf2相互作用在MIRI中抗心肌细胞凋亡、坏死的分子机制，为MIRI防治提供新思路。

结项摘要

核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）已被证明在被特丁基对苯二酚（TBHQ）激活后能改善早期缺血再灌注（I/R）损伤。然而，尽管巨噬细胞相关的炎症是I/R损伤的一个显著特征，但Nrf2在巨噬细胞相关的炎症中的确切作用和机制仍不为人所知。分别用大鼠在体内和用H9C2大鼠心肌细胞系在体外建立I/R和缺氧/再灌注（H/R）模型。使用细胞凋亡和细胞周期试验以及超声心动图评估TBHQ对氧化应激下心肌损伤的影响。Jaspar数据库被用来确定C-C图案趋化因子配体2（Ccl2）基因启动子可能是Nrf2的结合点。这种相互作用通过染色质免疫沉淀（ChIP）试验、酶联免疫吸附试验（ELISA）、免疫荧光染色和西方印迹分析得到验证。细胞迁移试验被用来检查所招募的巨噬细胞的迁移能力。Nrf2激活剂TBHQ诱导Nrf2的磷酸化并促进心肌微血管内皮细胞分泌Ccl2。分泌的Ccl2诱导M2巨噬细胞趋化到损伤部位，并触发M2巨噬细胞分泌抗炎因子，包括白细胞介素（IL）-10和肿瘤生长因子（TGF）-β1，从而减少早期心肌缺血再灌注损伤（MI/R）。Nrf2的激活通过诱导抗炎因子的分泌减轻了心肌缺血和再灌注期间的氧化压力。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（3）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
RASSF9 promotes NSCLC cell proliferation by activating the MEK/ERK axis.
RASSF9通过激活MEK/ERK轴促进NSCLC细胞增殖
  • DOI：
    10.1038/s41420-021-00583-0
  • 发表时间：
    2021-07-31
  • 期刊：
    Cell death discovery
  • 影响因子：
    7
  • 作者：
    Yuan J;Ju Q;Zhu J;Jiang Y;Yang X;Liu X;Ma J;Sun C;Shi J
  • 通讯作者：
    Shi J
Characteristics of hypoxic tumor microenvironment in non-small cell lung cancer, involving molecular patterns and prognostic signature.
非小细胞肺癌缺氧肿瘤微环境的特征，涉及分子模式和预后特征。
  • DOI：
    10.21037/tlcr-20-1314
  • 发表时间：
    2021-05
  • 期刊：
    Translational lung cancer research
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Huang Z;Wang S;Zhang HJ;Zhou YL;Tang X;Shi JH
  • 通讯作者：
    Shi JH
Necroptosis Inhibition by Hydrogen Sulfide Alleviated Hypoxia-Induced Cardiac Fibroblasts Proliferation via Sirtuin 3.
硫化氢抑制坏死性凋亡可通过 Sirtuin 3 减轻缺氧诱导的心脏成纤维细胞增殖
  • DOI：
    10.3390/ijms222111893
  • 发表时间：
    2021-11-02
  • 期刊：
    International journal of molecular sciences
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Zhang Y;Gong W;Xu M;Zhang S;Shen J;Zhu M;Wang Y;Chen Y;Shi J;Meng G
  • 通讯作者：
    Meng G
Nrf2 Promotes Inflammation in Early Myocardial Ischemia-Reperfusion via Recruitment and Activation of Macrophages.
Nrf2 通过巨噬细胞的募集和激活促进早期心肌缺血再灌注中的炎症
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2021.763760
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Zhang H;Liu Y;Cao X;Wang W;Cui X;Yang X;Wang Y;Shi J
  • 通讯作者：
    Shi J
Phosphorylated nuclear factor erythroid 2-related factor 2 promotes the secretion of C-C motif chemokine ligand 2 and the recruitment of M2 macrophages.
磷酸化核因子红细胞2相关因子2促进C-C基序趋化因子配体2的分泌和M2巨噬细胞的募集
  • DOI：
    10.21037/atm-21-2947
  • 发表时间：
    2021-12
  • 期刊：
    Annals of translational medicine
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Huang Z;Li X;Zhou T;Jiang Y;Shi JH
  • 通讯作者：
    Shi JH

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蛋白质乳酸化修饰通过抑制IDH2活性推动能量代谢重编程促进心肌缺血再灌注损伤的分子机制研究
  • 批准号：
    82370253
  • 批准年份：
    2023
  • 资助金额：
    47 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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