医学研究中不完全纵向数据的统计推断及变量选择方法

Longitudinal data analysis is widely used in the biomedical research field. However，collection of longitudinal data involves complex and time-consuming processes, so it is almost inevitable that data may appear incomplete, i.e,, as a result of missing data and measurement error. It has long been known that improper handling of the missing data and measurement errors will lead to bias in data analysis, substantially degrading the quality of inference or even yielding erroneous results. Therefore, it is critically important for us to develop appropriate statistical inference method of incomplete longitudinal medical data as this will be directly relevant to both theoretical and practical applications. The research proposed here will use inverse probability weighted generalized estimation equation method combined with the simulated extrapolation method (SWGEE) to adjust the influence of missing data and measurement error on statistical inference. We will show that the proposed method enjoys asymptotical normality. Further, we will study its finite sample properties through numerical simulations and real data analysis. With the development of sequencing technology, high-dimensional longitudinal genetic data are becoming more and more common. However, the variable selection of high-dimensional incomplete longitudinal data is still very challenging. Thus, the second part of this project plans to add adaptive LASSO penalty term to SWGEE method to perform the variable selection of high-dimensional incomplete longitudinal data. The important covariates will be screened out, and the complexity of the model will be reduced, thereby providing research ideas and statistical analysis methods that can be used for the development of precision medicine.

纵向数据分析在生物医学领域有着广泛的应用。纵向数据收集过程复杂，耗时较长，因此不可避免会出现数据不完全的情况，即缺失数据和测量误差。大量研究表明如果对缺失数据和测量误差处理不当，会导致数据分析产生偏差，影响统计推断，甚至得出与医学事实相违背的错误结论。因此对不完全纵向数据的研究具有重要的理论意义和实际应用价值。本项目拟采用逆概率加权广义估计方程法结合模拟外推法(SWGEE)来调节缺失数据和测量误差对纵向数据统计推断的影响，并推导证明该方法具有渐进正态性。最后通过数值模拟和实例分析研究其有限样本性质。随着测序技术的发展，高维纵向基因数据必将日益增多。但是高维不完全纵向数据的变量选择研究仍然具有很高的挑战性。本项目将在SWGEE方法基础上加入自适应LASSO惩罚项来对高维不完全纵向数据进行变量选择，为精准医学发展提供研究思路和统计分析方法。

纵向数据是生物医学研究领域广泛存在的一类数据类型。然而，纵向数据的收集涉及复杂和耗时的过程，因此几乎不可避免地会出现缺失数据和测量误差，即不完全的数据。众所周知，对缺失数据和测量误差的不当处理将导致数据分析的偏差，影响统计推断，甚至产生错误的结果，得出错误的结论。然而，当前针对不完整纵向数据的统计分析方法在理论层面具有多重不确定性，因此亟需对该方法进行进一步优化和完善，从而为形成针对复杂生物医学数据的正确统计推断提供保障。..本项目理论推导了缺失数据和测量误差对纵向数据统计推断的影响，并采用模拟外推法来调节缺失数据和测量误差对纵向数据统计推断的影响，推导证明了该方法具有渐进正态性。通过数值模拟分析和实际数据分析研究了所提方法的有限样本性质。通过一系列的数值模拟分析，研究了不同缺失比例以及不同测量误差水平对统计推断的影响，这些敏感性分析验证了所提方法的稳健性。通过对弥漫性大B细胞淋巴瘤的实例数据分析，表明了所提出的方法相较于完全忽略测量误差的方法相比较在参数估计和变量选择方面都有更好的准确性和稳定性。..近几年RNA测序和RIBO-RNA测序成为医学研究中的热点，高昂的测序费用导致这类数据往往是数据维度远远大于样本量，对此类高维测序数据的变量筛选的需求日益增多。然而目前此类测序深度低，造成大量细胞的读数表达量很低。目前通用的办法是设置一定的阈值来过滤掉这些数据。但是这样操作会产生缺失值，使得此类高维数据的变量筛选变得更加困难。本项目在上述所提方法基础上加入自适应LASSO惩罚项来对高维不完全测序数据进行变量选择，为精准医学发展提供研究思路和统计分析方法。..本项目通过文献检索发现针对结局变量是多分类变量，且可以互相转换的，可以采用多状态Markov模型来分析。此模型非常稳健，不受缺失数据的影响。我们采用多状态Markov模型研究了公交司机血压状态间转化的概率及在各状态停留时长的影响因素。该研究成果可以为公交司机高血压的预防工作提供导向。

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