mTOR信号对内皮细胞骨架及屏障功能的调控

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81870355
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0218.微循环与休克
  • 结题年份:
    2022
  • 批准年份:
    2018
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The activation of cell contraction machinery which is triggered by MLC phosphorylation represents an important mechanism of endothelial (EC) barrier dysfunction. The compromised barrier function of endothelial monolayer plays a critical role in the pathogenesis of many diseases, such as acute lung injury, sepsis. Mechanistic target of rapamycin (mTOR) is a highly conservative serine/threonine protein kinase. It interacts with several proteins to form two multi-protein complexes, i.e., complex 1(mTORC1) and complex 2(mTORC2)which participate in the regulation of many cellular events. Hence the inhibitor of mTOR is widely used in clinic for treatment of cancer or as immune repressor after organ transplantation. However, so far how mTOR signaling regulates EC barrier function remains unknown. Also unknown is the mechanism of mTOR inhibition-caused side effect in clinic such as lung inflammation and injury. In our preliminary studies, we found inhibition of mTOR with compound or siRNA significantly promoted reorganization of F-actin, MLC phosphorylation and EC contraction. Upon mTOR inhibition, MLC kinase (MLCK) expression was upregulated and the activity of MLC phosphotase (MLCP) decreased via increased phosphorylation of its MYPT1 subunit at Ser696. Knockdown of either mTORC1 or mTORC2-specific component, Raptor or Rictor to disrupt mTORC1 or mTORC2 increased MLC phophorylation, indicating that both mTORC1 and mTORC2 contribute to the regulation of MLC phosphorylation and EC barrier function. This project aims to 1) explore how mTOR signaling modulates MLCK and MLCP to control MLC phosphorylation; 2) distinguish the distinct contribution and mechanism of mTORC1 and mTORC2; 3) seek direct evidence of the mTORC1 and/or mTORC2 inhibition in promoting EC barrier dysfunction and inflammation by using EC-specific mTOR,Raptor and Rictor knockout mice and experimental model of LPS-induced acute lung injury. The findings obtained from this project may shed light on the molecular regulation of mTOR signaling on EC barrier function, and potentiate therapeutic effects and minimize side effect of mTOR-inhibitory drugs in clinic.
肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化由相应的激酶(MLCK)与磷酸酶(MLCP)正负调控,其触发的细胞收缩是内皮(EC)屏障功能降低的关键机制,后者为炎症的重要病理基础。mTOR是一种高度保守的Ser/Thr蛋白激酶,通过mTOR复合物(mTORC)1和2调控细胞生长与增殖等,其抑制剂雷帕霉素被广泛应用于抗肿瘤等治疗。我们在预实验中发现抑制mTOR,或敲降mTORC1或2成员Raptor或Rictor,促进EC收缩与MLC磷酸化、上调MLCK并降低MLCP活性,提示抑制mTOR信号可能降低EC屏障功能,并与雷帕霉素所致肺炎副作用相关。本课题将1)深入研究mTORC1和/或mTORC2对EC屏障功能的分子调控;2)以组织特异mTOR、Raptor和Rictor基因敲除小鼠,验证抑制EC内mTOR信号促进炎症。结果将揭示mTOR信号调控EC屏障功能的新机制;并提出抗mTOR治疗导致肺炎副作用的新途径。

结项摘要

肺微血管内皮(EC)屏障功能障碍与肺炎发生发展密切相关。虽然mTOR抑制剂药物广泛应用于治疗肿瘤和抗器官移植后排斥反应,但显著增加非感染性肺炎发生的风险。迄今为止,mTOR抑制是否影响肺EC屏障功能及其分子机制不明。本课题运用EC特异的mTOR复合物成员基因(Mtor, Rictor 和 Rptor)敲除小鼠,以LPS诱导的肺损伤模型证实了mTOR信号对于维持正常EC屏障功能至关重要。以药物抑制和基因沉默的方法处理体外培养的肺EC,结果显示:抑制mTOR通过PKCd/p38/NF-kB信号上调MLC激酶的表达;通过PKCa/RhoA/MYPT1途径抑制MLC磷酸酶活性。这两者均促进MLC磷酸化,EC细胞骨架收缩和高通透性。进一步的研究显示:mTOR复合物需要其激酶活性抑制EC中PKCd/p38/NF-κB,而Raptor不依赖于mTOR复合物促进PKCa的激活。这些mTOR抑制如何导致EC功能障碍的机制研究将为减轻临床上mTOR抑制剂药物的炎症副作用提供方向。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(3)
mTOR Inhibition Promotes Pneumonitis through Inducing Endothelial Contraction and Hyperpermeability
mTOR 抑制通过诱导内皮收缩和通透性过高促进肺炎
  • DOI:
    10.1165/rcmb.2020-0390oc
  • 发表时间:
    2021-12-01
  • 期刊:
    AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY CELL AND MOLECULAR BIOLOGY
  • 影响因子:
    6.4
  • 作者:
    Chen, Xiaolin;Hu, Chengxiu;Sun, ChongXiu
  • 通讯作者:
    Sun, ChongXiu
IRF-1 mediates the suppressive effects of mTOR inhibition on arterial endothelium
IRF-1 介导 mTOR 抑制对动脉内皮的抑制作用
  • DOI:
    10.1016/j.yjmcc.2020.02.006
  • 发表时间:
    2020-03-01
  • 期刊:
    JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY
  • 影响因子:
    5
  • 作者:
    Peng, Kai;Fan, Xing;Sun, ChongXiu
  • 通讯作者:
    Sun, ChongXiu
HDAC1 and 2 regulate endothelial VCAM-1 expression and atherogenesis by suppressing methylation of the GATA6 promoter.
HDAC1 和 2 通过抑制 GATA6 启动子甲基化来调节内皮 VCAM-1 表达和动脉粥样硬化形成
  • DOI:
    10.7150/thno.55878
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    Theranostics
  • 影响因子:
    12.4
  • 作者:
    Hu C;Peng K;Wu Q;Wang Y;Fan X;Zhang DM;Passerini AG;Sun C
  • 通讯作者:
    Sun C
Targeting the KCa3.1 channel suppresses diabetes-associated atherosclerosis via the STAT3/CD36 axis
靶向 KCa3.1 通道通过 STAT3/CD36 轴抑制糖尿病相关的动脉粥样硬化
  • DOI:
    10.1016/j.diabres.2022.109776
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
    Diabetes Research and Clinical Practice
  • 影响因子:
    5.1
  • 作者:
    Xiao-Xin Jiang;Weikang Bian;Yan-Rong Zhu;Zhicheng Wang;Peng Ye;Yue Gu;Hongsong Zhang;Guangfeng Zuo;Xiaobo Li;Linlin Zhu;Zhizhong Liu;Chongxiu Sun;Shao-Liang Chen;Dai-Min Zhang
  • 通讯作者:
    Dai-Min Zhang

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊:
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子:
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

其他文献

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊:
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子:
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败,请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题,我已根据课题信息分析并撰写以下内容,帮您拓宽课题思路:

AI项目思路

AI技术路线图

孙崇秀的其他基金

探寻血管内皮mTOR非依赖性AKT-Ser473激酶复合物
  • 批准号:
    82370404
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    49 万元
  • 项目类别:
    面上项目
非经典NF-κB通路在NLRP3炎性小体介导的内皮功能障碍与动脉粥样硬化中的作用
  • 批准号:
    82170465
  • 批准年份:
    2021
  • 资助金额:
    55 万元
  • 项目类别:
    面上项目
IRF-1介导的内皮细胞功能失调在动脉粥样硬化中的作用
  • 批准号:
    81670410
  • 批准年份:
    2016
  • 资助金额:
    57.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号:
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份:
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额:
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别:
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号:
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份:
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额:
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别:
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
关闭
close
客服二维码