中心体调控基因的单核苷酸多态性与中国汉族人群乳腺癌易感性的关系

单核苷酸多态性（SNP）是决定种群、家族、个体对复杂疾病遗传易感性的重要分子基础。通过乳腺癌病例-对照研究，我们在国际上首先发现：Aurora-A的单体型变异体携带者，发生乳腺癌的风险是最常见单体型携带者的20.74倍；Centrobin的单体型变异体携带者，发生乳腺癌的风险降低88%。本项目将以HapMap中国北京人的SNP数据为基础，采用候选基因策略和SNP芯片策略相结合的方法，全面、系统研究中心体调控基因SNP与乳腺癌易感性的相关性。通过对大规模汉族人群（3000病例和3000对照）的个体基因分型检测和统计学分析，确定与中国汉族人群乳腺癌易感性相关的SNP位点、单体型、双体型，并进一步确定基因的致病SNP或保护SNP位点（causal SNP）以及进行SNP功能学研究。本研究拟建立与中国汉族人群乳腺癌易感性相关的中心体调控基因SNP位点谱，为乳腺癌的风险预测、早期预防提供分子标志物。

遗传因素在乳腺癌的发生过程中发挥了重要作用。单核苷酸多态性（SNP）是最常见的遗传变异，其是决定种群、家族、个体对复杂疾病遗传易感性的重要分子基础。在此项目基金的资助下，我们系统研究了中心体调控基因Centrobin，Nek2，AURKA，BRCA1，CCNE1，CDK2，CCNB1，CDK1等的标签SNP与乳腺癌发生、发展、预后的相关性，发现了一系列与乳腺癌发生风险及预后相关的SNP位点、单体型及双体型，并筛选出一些致病性或保护性功能性SNP位点。我们在国际上首先报道：（1）对于Centrobin基因，单体型CATCG [rs4239115 (C>T) + rs4791987 (A>G) +rs11078719 (T>C)+rs11650083 (A>C) + rs4462665 (G>C)]携带者，发生乳腺癌的风险降低86%（调整后的OR=0.14，95%CI= 0.09-0.22,P<0.0001），其主要是由rs11650083（A>C）次要等位基因C引起的，rs11650083（A>C）位于12外显子，引起578位氨基酸从脯氨酸变成谷氨酰胺，导致乳腺癌的易感性降低；（2）对于Nek2基因，GTAT单体型（rs12037104+ rs3767376 + rs2230489 + rs701929）携带者发生乳腺癌的风险增高55%，而且，具有肿瘤家族史并且初潮〜首次足月产年龄间隔时间>11年的女性，这种单体型携带者发生乳腺癌的风险增高4.3倍；（3）对于CCNE1基因，rs3218035(C>T)，rs3218038(G>T)和rs3218042(T>A)次要等位基因纯合子携带者，发生乳腺癌的风险分别提高2.35倍、81%和1.64倍，并且三者的联合作用强于单独作用；（4）对于CDK1基因，携带rs1871446(C>T)TT基因型的患者，其预后明显差于TC或TT基因型携带者。这些研究结果具有潜在的临床应用价值，通过对这些分子标志物的检测，有利于科学评价女性个体罹患乳腺癌的风险，以便对高危人群尽早采取干预措施，降低乳腺癌的发生，提高中国女性的健康水平。.本课题培养博士研究生7名。科研成果如下：已经发表SCI论文6篇，已经投稿SCI论文1篇，正在撰写SCI论文2篇。

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