朊蛋白的细胞膜定位与其构象转变的关系

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31172347
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    俞国华
  • 依托单位：
    华东师范大学
  • 学科分类：
    C1803.兽医细菌及其他微生物学
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

根据 "Prion"学说，朊蛋白类疾病是因蛋白质构象转变引起的疾病，目前该学说已经基本被证实。但是，在体内，正常的朊蛋白PrPC是如何通过构象转变而成为致命的朊病毒PrPSc的，关于其中的机理却知之甚少。..在原有工作基础上，我们提出如下构象转变模型：（1）朊蛋白与细胞脂膜的相互作用在这个过程中起到关键的作用；（2）朊蛋白的构象转变并不局限在脂筏区（Raft），也可以在非脂筏区（Non-raft）发生。..本项目是设计一个实验：将正常情况下定位于Raft区域的PrP分子移出，到达细胞膜的Non-raft区域， 然后通过检测该Non－raft定位的PrP分子是否可以转变成PrPSc，来验证我们的理论模型。具体，我们将从细胞和动物两个不同的水平来进行实验。..该项目的顺利完成，将有助于回答该类疾病发病机理的核心问题，即朊蛋白构象转变以及后续病理变化的分子机制。

结项摘要

本项目提出了一个新的PrP构象转变模型：PrPC作为一个GPI锚定分子，主要定位于细胞膜的“Lipid raft” 区域内，细胞质膜Raft区域存在抑制PrP分子与细胞表面脂分子的相互作用的机制，而细胞表面脂分子在促进PrP分子构象转变方面具有重要作用。本项目通过在PrP的C端用一段Qa分子的穿膜区替代PrP分子中的GPI锚添加信号，从而将PrPC分子从Lipid raft区域移到Non-raft 区域，同时，在Qa分子和PrP分子之间之间插入一段高度灵活、易于弯曲的亲水Flag肽段，让Non-raft定位的PrP分子更容易与细胞表面的脂分子相互作用，从而更容易发生构象转变。. 本项目设计了如下三种PrP分子：（1）PrP(wild-type)；（2）PrP(1-230)-3aa-Qa;（3）PrP(1-230)-Flag-Qa。我们分别从细胞和动物两个水平对3种PrP分子的构象转变能力进行了比较。. 在细胞水平，我们证明了：（1）三种PrP分子都可以转变成PrPSc构象；（2）PrP(1-230)-Flag-Qa的构象转变能力比PrP(1-230)-3aa-Qa更强。细胞水平的结果符合我们的PrP构象转变模型。. 在动物水平，我们成功获得了1个表达PrP(1-230)-3aa-Qa的转基因鼠（Only15）和2个表达PrP(1-230)-Flag-Qa的转基因鼠（Flag6，Flag11）。在接种朊病毒后，作为对照组的PrP+/-基因型小鼠：其中接种Prion的小鼠均已发病，而接种PBS的小鼠均没有发病。作为实验组的三个杂合子转基因小鼠（Flag6，Flag11, Only15）：无论是接种Prion的小鼠还是接种PBS的小鼠，一直没有明显的发病症状，病理分析也显示没有海绵状空泡。我们分析：转基因小鼠不发病的主要原因是：外源转基因突变型朊蛋白本身的表达量过低导致的。. 总结：虽然动物水平的实验未能成功，但是细胞水平的实验结果与我们的模型吻合。说明：细胞质膜Raft区域确实可能存在抑制PrP分子与细胞表面脂分子的相互作用的机制。这对于理解该类疾病发病机理的核心问题，即朊蛋白的构象转变，具有重要意义。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
De novo generation of infectious prions with bacterially expressed recombinant prion protein.
用细菌表达的重组朊病毒蛋白从头产生感染性朊病毒。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    The FASEB Journal
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yang H;Yu G;Yuan C;Ma J
  • 通讯作者：
    Ma J
In vivo protein targets for increased quinoprotein adduct formation in aged substantia nigra
体内蛋白质靶点增加老年黑质中醌蛋白加合物的形成
  • DOI：
    10.1016/j.expneurol.2015.04.019
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Experimental Neurology
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Lujian Liao;Hongfang Ji;Chonggang Yuan;Jiyan Ma
  • 通讯作者：
    Jiyan Ma
Silencing Prion Protein in MDA-MB-435 Breast Cancer Cells Leads to Pleiotropic Cellular Responses to Cytotoxic Stimuli
沉默 MDA-MB-435 乳腺癌细胞中的朊病毒蛋白可导致细胞对细胞毒性刺激的多效性反应
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0048146
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Yu G;Jiang L;Xu Y;Guo H;Liu H;Zhang Y;Yang H;Yuan C;Ma J
  • 通讯作者：
    Ma J
Comparison of 2 synthetically generated recombinant prions
两种合成重组朊病毒的比较
  • DOI：
    10.4161/pri.28669
  • 发表时间：
    2014-03
  • 期刊：
    Prion
  • 影响因子：
    2.3
  • 作者：
    Zhang Y;Wang F;Wang X;Zhang Z;Xu Y;Yu G;Yuan C;Ma J
  • 通讯作者：
    Ma J

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  • 发表时间：
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  • 作者：
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  • 作者：
    俞国华
  • 通讯作者：
    俞国华

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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