ATR激酶激活分子机制的结构基础

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31870734
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    蔡刚
  • 依托单位：
    中国科学技术大学
  • 学科分类：
    C0501.结构生物学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related (ATR) kinase is a master regulator of DNA damage response and replication stress, which ensure that it has been a prime candidate for inhibition in cancer treatment. Previously, We have determined the first cryo-EM structure of ATM kinase (8.7 Å, Nat Commun, 2016) and the first structure of ATR/ATRIP assembly (3.9 Å, Science, 2017). Not only have we delineated the detailed interfaces architecture of ATM and ATR-ATRIP homodimers, but also elucidated their mechanism of tight regulation. We are going to determine the high-resolution structure of ATR-ATRIP complex in the activated state and characterize its functional interaction with RPA-ssDNA、9-1-1 and TopBP1, which shall not only provide a structural framework for understanding the mechanisms of ATR recruitment and activation but also may facilitate the development of novel ATR kinase inhibitors for cancer therapy.
ATR激酶负责启动细胞内DNA损伤应答，同时对于DNA复制叉的稳定起到关键作用，在基因组稳定性中扮演关键角色，其激酶抑制剂已成为研究放射增敏和肿瘤治疗的新靶点。前期工作中我们解析了ATM激酶8.7埃分辨率(Nat Commun,2016)、ATR/ATRIP复合物的3.9埃分辨率的冷冻电镜结构(Science,2017)，揭示ATM/ATR激酶活性严谨调控的分子机制。我们计划解析激活状态ATR-ATRIP复合物的高分辨率结构，细致研究ATR-ATRIP与RPA-ssDNA、9-1-1以及TopBP1之间的功能性相互作用；阐明ATR激酶招募和激活的具体分子机制，为现有ATR激酶抑制剂的改造、研发高特异性的新型抑制剂提供结构指导信息。

结项摘要

DNA损伤修复途径关键激酶- ATR负责启动细胞内DNA损伤应答，同时对于DNA复制叉的稳定起到关键作用，在基因组稳定性中扮演关键角色，但目前对其响应DNA损伤而活化的分子机制的认识很肤浅。本项目中着眼于解析激活状态ATR-ATRIP复合物的高分辨率结构，及其与招募和活化ATR激酶的DNA损伤检查点蛋白之间的功能性相互作用，阐明ATR激酶活性调控的分子机制，为现有ATR激酶抑制剂的改造、研发高特异性的新型抑制剂提供结构指导信息。 ..通过诱导培养细胞的DNA双链断裂和DNA复制压力，我们解析不同DNA损伤体内诱导活化的ATR-ATRIP复合物的冷冻电镜结构，揭示了ATR激酶采取对称活化和不对称活化-两种不同的激活模式；发现ATR庞大的N端-螺线管调控活性中心构象的门控新机制。尽管我们已经成功制备了多个高质量的DNA损伤检查点复合体（9-1-1 clamp、Rad24-RFC clamp loader、TopBP1/Dpb11等），但是限于检查点复合物组装的高度动态以及依赖多种翻译后修饰的特定组合，导致组装招募和活化ATR的激酶的检查点大复合物的进展缓慢；为此，我们建立和发展了基于纳米抗体稳定高度动态的ATR-ATRIP和RPA复合物的方法，有望在近期突破庞大检查点复合物的组装。..项目执行过程中，我们意外地发现了ATR通过稳定结合脂肪酸合成酶，调控长链脂肪酸合成的新功能；发现复制中的RNA病毒（正链PRRSV和负链EBOV）会特异性的活化宿主的ATR激酶，依靠其激酶活性进行复制。发现了ATR独立于DNA损伤应答、通过直接的相互作用调控长链脂肪酸合成以及促进单链RNA病毒复制的新功能，拓展了对ATR激酶活性所调控的生物学过程的认知。..这些工作对不仅有助于DNA损伤应答关键激酶活性严谨调控的分子机制的深入认识，并有可能为新型肿瘤治疗药物的开发、改造奠定理论基础。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（5）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Structures of Mec1/ATR kinase endogenously stimulated by different genotoxins.
不同基因毒素内源刺激的Mec1/ATR激酶的结构
  • DOI：
    10.1038/s41421-022-00461-8
  • 发表时间：
    2022-09-29
  • 期刊：
    CELL DISCOVERY
  • 影响因子：
    33.5
  • 作者：
    Zhang, Qingjun;Wang, Po;Wu, Tengwei;Zhang, Yueyue;Zheng, Zexuan;Zhou, Shangzhi;Qian, Dong;Wang, Xuejuan;Cai, Gang
  • 通讯作者：
    Cai, Gang
Single-stranded RNA viruses activate and hijack host apical DNA damage response kinases for efficient viral replication.
单链RNA病毒激活并劫持宿主顶端DNA损伤反应激酶以实现有效的病毒复制
  • DOI：
    10.1007/s42764-022-00064-3
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Genome instability & disease
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li P;Xu C;Zhang X;Cao C;Wang X;Cai G
  • 通讯作者：
    Cai G

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    2018
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  • 影响因子：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    蔡刚

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蔡刚的其他基金

ATR及其与ATRIP复合物的成熟、自磷酸化与活性调控
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    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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