ATR激酶激活分子机制的结构基础
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:31870734
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:65.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:C0501.结构生物学
- 结题年份:2022
- 批准年份:2018
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2019-01-01 至2022-12-31
- 项目参与者:张智慧; 吴腾威; 李阑静; 张跃跃; 孙蒙蒙;
- 关键词:
项目摘要
The ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related (ATR) kinase is a master regulator of DNA damage response and replication stress, which ensure that it has been a prime candidate for inhibition in cancer treatment. Previously, We have determined the first cryo-EM structure of ATM kinase (8.7 Å, Nat Commun, 2016) and the first structure of ATR/ATRIP assembly (3.9 Å, Science, 2017). Not only have we delineated the detailed interfaces architecture of ATM and ATR-ATRIP homodimers, but also elucidated their mechanism of tight regulation. We are going to determine the high-resolution structure of ATR-ATRIP complex in the activated state and characterize its functional interaction with RPA-ssDNA、9-1-1 and TopBP1, which shall not only provide a structural framework for understanding the mechanisms of ATR recruitment and activation but also may facilitate the development of novel ATR kinase inhibitors for cancer therapy.
ATR激酶负责启动细胞内DNA损伤应答,同时对于DNA复制叉的稳定起到关键作用,在基因组稳定性中扮演关键角色,其激酶抑制剂已成为研究放射增敏和肿瘤治疗的新靶点。前期工作中我们解析了ATM激酶8.7埃分辨率(Nat Commun,2016)、ATR/ATRIP复合物的3.9埃分辨率的冷冻电镜结构(Science,2017),揭示ATM/ATR激酶活性严谨调控的分子机制。我们计划解析激活状态ATR-ATRIP复合物的高分辨率结构,细致研究ATR-ATRIP与RPA-ssDNA、9-1-1以及TopBP1之间的功能性相互作用;阐明ATR激酶招募和激活的具体分子机制,为现有ATR激酶抑制剂的改造、研发高特异性的新型抑制剂提供结构指导信息。
结项摘要
DNA损伤修复途径关键激酶- ATR负责启动细胞内DNA损伤应答,同时对于DNA复制叉的稳定起到关键作用,在基因组稳定性中扮演关键角色,但目前对其响应DNA损伤而活化的分子机制的认识很肤浅。本项目中着眼于解析激活状态ATR-ATRIP复合物的高分辨率结构,及其与招募和活化ATR激酶的DNA损伤检查点蛋白之间的功能性相互作用,阐明ATR激酶活性调控的分子机制,为现有ATR激酶抑制剂的改造、研发高特异性的新型抑制剂提供结构指导信息。 ..通过诱导培养细胞的DNA双链断裂和DNA复制压力,我们解析不同DNA损伤体内诱导活化的ATR-ATRIP复合物的冷冻电镜结构,揭示了ATR激酶采取对称活化和不对称活化-两种不同的激活模式;发现ATR庞大的N端-螺线管调控活性中心构象的门控新机制。尽管我们已经成功制备了多个高质量的DNA损伤检查点复合体(9-1-1 clamp、Rad24-RFC clamp loader、TopBP1/Dpb11等),但是限于检查点复合物组装的高度动态以及依赖多种翻译后修饰的特定组合,导致组装招募和活化ATR的激酶的检查点大复合物的进展缓慢;为此,我们建立和发展了基于纳米抗体稳定高度动态的ATR-ATRIP和RPA复合物的方法,有望在近期突破庞大检查点复合物的组装。..项目执行过程中,我们意外地发现了ATR通过稳定结合脂肪酸合成酶,调控长链脂肪酸合成的新功能;发现复制中的RNA病毒(正链PRRSV和负链EBOV)会特异性的活化宿主的ATR激酶,依靠其激酶活性进行复制。发现了ATR独立于DNA损伤应答、通过直接的相互作用调控长链脂肪酸合成以及促进单链RNA病毒复制的新功能,拓展了对ATR激酶活性所调控的生物学过程的认知。..这些工作对不仅有助于DNA损伤应答关键激酶活性严谨调控的分子机制的深入认识,并有可能为新型肿瘤治疗药物的开发、改造奠定理论基础。
项目成果
期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(5)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Structures of Mec1/ATR kinase endogenously stimulated by different genotoxins.
不同基因毒素内源刺激的Mec1/ATR激酶的结构
- DOI:10.1038/s41421-022-00461-8
- 发表时间:2022-09-29
- 期刊:CELL DISCOVERY
- 影响因子:33.5
- 作者:Zhang, Qingjun;Wang, Po;Wu, Tengwei;Zhang, Yueyue;Zheng, Zexuan;Zhou, Shangzhi;Qian, Dong;Wang, Xuejuan;Cai, Gang
- 通讯作者:Cai, Gang
Single-stranded RNA viruses activate and hijack host apical DNA damage response kinases for efficient viral replication.
单链RNA病毒激活并劫持宿主顶端DNA损伤反应激酶以实现有效的病毒复制
- DOI:10.1007/s42764-022-00064-3
- 发表时间:2022
- 期刊:Genome instability & disease
- 影响因子:--
- 作者:Li P;Xu C;Zhang X;Cao C;Wang X;Cai G
- 通讯作者:Cai G
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:{{ item.doi || "--"}}
- 发表时间:{{ item.publish_year || "--" }}
- 期刊:{{ item.journal_name }}
- 影响因子:{{ item.factor || "--"}}
- 作者:{{ item.authors }}
- 通讯作者:{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:{{ item.authors }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:{{ item.authors }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:{{ item.authors }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:{{ item.authors }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
其他文献
抵御背景知识推理攻击的服务相似性位置k匿名隐私保护方法
- DOI:--
- 发表时间:2018
- 期刊:西安交通大学学报
- 影响因子:--
- 作者:闫光辉;刘婷;张学军;蔡刚;何福存;李俊成
- 通讯作者:李俊成
基于四值脉冲参数模型的单粒子瞬态传播机理与软错误率分析方法
- DOI:--
- 发表时间:2016
- 期刊:电子与信息学报
- 影响因子:--
- 作者:李悦;蔡刚;李天文;杨海钢
- 通讯作者:杨海钢
Cheetah: An Accurate Assessment Mechanism and a High-Throughput Acceleration Architecture Oriented towards Resource Efficiency
Cheetah:精准的评估机制和面向资源效率的高通量加速架构
- DOI:10.1109/tcad.2020.3011650
- 发表时间:2020
- 期刊:IEEE Transactions on Computer-Aided Design of Integrated Circuits and Systems
- 影响因子:2.9
- 作者:屈心媛;黄志洪;徐宇;毛宁;蔡刚;方震
- 通讯作者:方震
3D打印模型技术在儿童髋关节脱位手术临床教学中的应用研究
- DOI:10.13566/j.cnki.cmet.cn61-1317/g4.201803019
- 发表时间:2018
- 期刊:中国医学教育技术
- 影响因子:--
- 作者:李文超;陈辉;许瑞江;李浩宇;蔡刚
- 通讯作者:蔡刚
A CMOS Triple Inter-Locked Latch for SEU Insensitivity Design
用于 SEU 不敏感设计的 CMOS 三重互锁锁存器
- DOI:10.1109/tns.2014.2366999
- 发表时间:2014-11
- 期刊:IEEE TRANSACTIONS ON NUCLEAR SCIENCE
- 影响因子:1.8
- 作者:杨海钢;蔡刚;支天;李悦
- 通讯作者:李悦
其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:{{ item.doi || "--" }}
- 发表时间:{{ item.publish_year || "--"}}
- 期刊:{{ item.journal_name }}
- 影响因子:{{ item.factor || "--" }}
- 作者:{{ item.authors }}
- 通讯作者:{{ item.author }}

内容获取失败,请点击重试

查看分析示例
此项目为已结题,我已根据课题信息分析并撰写以下内容,帮您拓宽课题思路:
AI项目摘要
AI项目思路
AI技术路线图

请为本次AI项目解读的内容对您的实用性打分
非常不实用
非常实用
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
您认为此功能如何分析更能满足您的需求,请填写您的反馈:
蔡刚的其他基金
ATR及其与ATRIP复合物的成熟、自磷酸化与活性调控
- 批准号:
- 批准年份:2020
- 资助金额:295 万元
- 项目类别:重点项目
基于冷冻电镜研究SWI/SNF染色质重塑复合体的结构与功能
- 批准号:31170694
- 批准年份:2011
- 资助金额:65.0 万元
- 项目类别:面上项目
相似国自然基金
{{ item.name }}
- 批准号:{{ item.ratify_no }}
- 批准年份:{{ item.approval_year }}
- 资助金额:{{ item.support_num }}
- 项目类别:{{ item.project_type }}
相似海外基金
{{
item.name }}
{{ item.translate_name }}
- 批准号:{{ item.ratify_no }}
- 财政年份:{{ item.approval_year }}
- 资助金额:{{ item.support_num }}
- 项目类别:{{ item.project_type }}