心脏酶Corin介导的pro-ANP活化途径在糖尿病心肌病血管重构中的作用

Cardiac protease corin is a newly-discovered type II transmembrane protease that converts pro-atrial natriuretic peptide (pro-ANP) to active ANP in a high-specific manner. We have found that corin deficiency contribute to vascular remodeling and myocardial hypertrophy. Diabetic cardiomyopathy (DCM) is chief cause of death in diabetic patients, vascular remodeling is main pathological alterations of diabetic cardiovascular complications, myocardial hypertrophy is key feature of pathological alterations of DCM. Therefore, we provide hypothesis that corin-mediated processing of pro-ANP play an important role in vascular remodeling of DCM. In this study, we will confirm our hypothesis at both general and cell levels by both molecular biology and cell biology technology. If our hypothesis is verified, it will be helpful to provide new understanding and therapeutic target in prevention and therapy of DCM.

心脏酶Corin 是在心脏中新发现的一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，能够高度特异性的将心钠素原（pro-ANP）转化为有活性的心钠素（ANP）。我们前期研究发现corin的缺乏与血管重构及心肌肥厚的发生相关。糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病的首要死因。血管重构是糖尿病心血管并发症的主要病理学基础，心肌肥厚是DCM重要的病理改变。因此，我们提出了"心脏酶Corin介导的pro-ANP活化途径在糖尿病心肌病血管重构中可能起到重要作用"的假设。本项目拟从整体和细胞两个层面，采用分子生物学、细胞生物学等技术来验证该假设。如果能够证实这一假设，将为DCM的防治提供新的视角和潜在的治疗靶点。

糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病主要的心血管并发症，是糖尿病患者的主要死亡原因。其发病机制目前尚不完全清楚。心脏特异性丝氨酸蛋白酶Corin能够将pro-ANP转化为有生物学活性的ANP，先前研究发现Corin与高血压、心衰、扩张性心肌病等多种心脏疾病有关。然而Corin介导的pro-ANP活化途径是否参与到糖尿病心肌病中仍不清楚，本项目主要研究目的为探讨Corin 介导的 pro-ANP 活化途径在糖尿病心肌病发病机制中的作用。在体内实验研究中，我们采用了RT-PCR，western blot，免疫组化等分子生物学技术，从RNA和蛋白质水平检测发现糖尿病心肌病大鼠Corin及ANP的表达下调；在体外实验研究中，我们采用上述技术，发现高糖诱导的乳鼠心肌细胞和H9c2细胞中Corin及ANP的表达下调。为了探讨Corin减少在糖尿病心肌病发病中的意义，我们采用了RNA干扰技术对H9c2细胞进行Corin-siRNA转染，通过MTT实验、台盼蓝染色等实验方法，发现Corin-siRNA H9c2细胞增殖及活力受到抑制；同时，EA.hy926内皮细胞进行细胞划痕实验发现Corin-siRNA H9c2细胞上清液抑制了内皮细胞迁移及损伤后修复功能；并且在糖尿病心肌病心肌组织中，利用免疫荧光方法检测到血管密度明显下降，这说明Corin在心肌组织中的表达下调可能与血管重构有关。以上结果表明，Corin在糖尿病心肌病中表达减少，从而影响了Corin的心脏保护作用，并使内皮细胞功能受损引起血管重构而产生糖尿病心肌病。这一结果阐明了Corin介导的 pro-ANP 活化途径在糖尿病心肌病发病机制中具有重要意义，为糖尿病心肌病的发病机制提供了一个新的分子机制，同时为糖尿病心肌病的防治提供了新的视角。

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