白介素-38对银屑病皮损区免疫病理微环境的调控机制研究

Psoriasis is an auto-immune disorder of the skin with a strong genetic basis, affecting both the mental and physical health of psoriatic patients severely. To seek more specific immunological targets, the applicant plans to explore the immunological mechanisms of psoriatic plaques. Interleukin-38 (IL-38) is the newly identified IL-1 cytokine member and we had found that IL-38 was highly expressed in skin tissues, implying that IL-38 is a pivotal inhibitor of immunity. However, the biological function of IL-38 and the effect of IL-38 on the pathogenesis of psoriasis remain largely elusive. In our previous studies, the expression of IL-38 was mainly detected in the epidermal keratinocytes and co-related with the development of psoriasis, suggesting that IL-38 could play an essential role of psoriatic micro-environment. The tissue specific IL-38 gene knockout mice, obtained from the Cre/loxP-based system, will be employed to study the immunological mechanism of IL-38 on the micro-environmental network of psoriatic plaque and its molecular pathway. Based on the previous study and the close cooperation between the clinic and basic medicine, the implementation of this project will deepen our knowledge of the human cutaneous immune systems.

银屑病是具有多基因遗传背景的皮肤自身免疫性疾病，严重危害患者身心健康。申请者希望对银屑病皮损区免疫病理调控机制的深入研究，寻找特异的免疫治疗新靶点。IL-38是IL-1家族最新成员，具有皮肤特异性高表达的特点，已有蛋白功能研究提示其可能是机体免疫负调控机制中的关键分子，但深入的生物学功能及对银屑病皮损区免疫微环境的调控作用尚无研究报道。申请者发现IL-38高表达于银屑病患者皮损区角质形成细胞，且与病程发展呈相关性，可能在皮损区免疫病理微环境中具有重要的调节功能。申请者设计基于Cre/LoxP系统获取细胞特异IL-38敲除小鼠模型，系统地在整体动物模型及体外细胞模型中研究IL-38对皮损区免疫微环境的调节功能及其分子机制。本课题具有良好的研究基础和创新性，课题组成员临床与科研优势团队紧密合作，希望深入探讨IL-38在银屑病皮损微环境中的调控作用，为寻找更为特异的银屑病免疫治疗手段提供新思路。

银屑病是一种常见的以角质形成细胞过度增殖和免疫细胞异常浸润为特征的多基因遗传背景下免疫介导的自身免疫性皮肤病，银屑病患者的患处以表皮过度增殖和真皮慢性炎症反应为特征，以红斑、鳞屑为主要表现，具有不同程度的瘙痒，大量银屑病流行病学资料显示银屑病患者更易并发关节炎、代谢综合症等其他疾，难以根治，多数患者终身患病，极大地影响患者的身心健康。白细胞介素-38（Interleukin-38，IL-38/IL-1F10）隶属白介素-1（Interleukin-1，IL-1）家族中的新成员，人IL-38基因位于2号染色体的IL-1家族基因簇q13区域，与IL-1家族受体拮抗剂白介素-1受体拮抗剂（Interleukin-1 receptor antagonist，IL-1Ra）和白介素-36受体拮抗剂基因（IL-36 receptor antagonist，IL-36Ra）相邻，IL-1家族大多数成员基因都位于该区域且与免疫疾病发病机制密切相关。IL-36Ra的纯合子错义突变与家系常染色体隐性遗传银屑病相关。IL-36Ra可与IL-36竞争性结合IL-36R（Interleukin-36 receptor，IL-36R），抑制其生物学活性，进而缓减银屑病发病进程。IL-38的氨基酸序列与IL-36Ra具有较高的同源性（43%），且空间模拟三维结构非常相似，蛋白功能性实验研究提示IL-38可以抑制IL-36诱导外周血单核细胞（Peripheral blood mononuclear cell，PBMC）产生CXCL-8，抑制念珠菌属引起的Th17相关细胞因子的产生；同时，IL-38可以通过影响巨噬细胞中IL-6（Interleukin-6）和IL-8（Interleukin-8）的表达来调节巨噬细胞的免疫反应，进而影响T细胞（Th细胞、γδT细胞）细胞的成熟分化及对IL-17细胞因子的表达，因此，IL-38可能在IL-17相关的免疫性疾病中发挥重要作用。除此之外，IL-38具有皮肤特异性高表达的特点，mRNA表达谱显示其主要表达在人皮肤以及脾、胸腺、扁桃体等少数组织，且在皮肤的表达量明显高于其他组织。因此，我们猜测，IL-38可能与IL-36Ra类似，是银屑病免疫病理负调控的关键分子，但是IL-38深入的生物学功能及其是否能够调控银屑病皮损区免疫反应及具体的调控机制目前尚无研究报道

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