手-足-性腺综合征相关HOXA13基因新突变致病机制的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81000253
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    曹丽华
  • 依托单位：
    中国医科大学
  • 学科分类：
    H0419.胎儿相关性疾病与胎源性疾病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

肢端畸形是人类主要的出生缺陷之一，国内外研究表明HOXA13基因在人类肢端发育过程中起重要的作用。本项目以我们在中国人手-足-性腺综合征（HFGS）家系发现的HOXA13基因同源盒结构域内的致病新突变p.V375F为切入点，拟进一步通过体外电泳迁移率实验检测突变体DNA结合位点；利用定量PCR、蛋白质免疫印迹、 报告基因实验和免疫荧光等考察突变体在细胞内对靶基因表达的影响及可能的机制；利用阿新蓝/茜素红染色、原位杂交、免疫组化和全基因组表达芯片分析等在转基因模型小鼠中观察突变体对小鼠肢端发育的影响和涉及的信号分子，探讨此中国人HFGS家系中HOXA13基因突变作用的机制，以期为HOXA13调节肢端发育的机制研究奠定理论基础，丰富我们对肢端发育的分子生物学机制的认识，为更多出生缺陷疾病的预防和治疗提供新的靶点。

结项摘要

本课题组前期在首个中国HFGS家系中鉴定出致病基因HOXA13错义突变c.1123G>T(p.V375F)，导致375位氨基酸由苯丙氨酸替代缬氨酸，该突变位于DNA识别螺旋，是同源盒结构域蛋白与DNA结合最重要的4个氨基酸（47、50、51和54）之一，p.V375F代表着HOXA13基因导致人类肢端畸形的罕见新突变，但其机制尚不明确。利用SIFT和PolyPhen-2预测均提示HOXA13 p.V375F变异“有害”。HOXA13 V375F与EphA7启动子结合及转录激活能力下降，稳定转染HOXA13 V375F的NIH 3T3 EphA7表达下降，而Bmp2和Bmp7表达增加。已经获得了肢体特异性表达HOXA13和HOXA13 V375F转基因小鼠，表型及信号通路分析将为HFGS的发病分子机制提供了理论依据。同时，对并多指（趾）、脊柱骨骺发育不全、先天性厚甲、VHL等进行致病基因突变分析，为临床诊断和家系成员的遗传咨询提供了依据。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
新的和再发性COL2A1基因突变导致中国患者脊柱骨骺发育不良
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Genet Mol Res
  • 影响因子：
    0.4
  • 作者：
    Cao LH; Wang L; Ji CY; Wang LB; Ma HW; Luo Y
  • 通讯作者：
    Luo Y
HOXA13转基因小鼠建立
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国科技论文在线
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    曹丽华;陈晨;王述森;罗阳
  • 通讯作者：
    罗阳
角蛋白16移码突变导致了先天性厚甲伴掌跖角化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    British Journal of Dermatology
  • 影响因子：
    10.3
  • 作者：
    Cao; L-H;Luo; Y.;Wen; W.;Liu; W-L;Jiang; L.;Chen; C.;Ji; C-Y;Zhang; X.
  • 通讯作者：
    X.
A splice donor site mutation in HOXD13 underlies synpolydactyly with cortical bone thinning
HOXD13 剪接供体位点突变是并指多指伴皮质骨变薄的基础
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Gene
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Shi X; Ji C; Cao L; Wu Y; Shang Y; Wang W; Luo
  • 通讯作者：
    Luo
手-足-性腺综合征相关HOX基因研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国科技论文在线
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    曹丽华;闫露露;罗阳
  • 通讯作者：
    罗阳

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  • 通讯作者：
    曹丽华
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  • 通讯作者：
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  • 作者：
    曹丽华;王佳欣;李盼;李勇
  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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