αβTCR+CD4-CD8- T淋巴细胞在ConA诱导的免疫性肝损伤中的免疫调节机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81570510
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    51.0万
  • 负责人：
    张栋
  • 依托单位：
    首都医科大学
  • 学科分类：
    H0302.消化系统免疫相关疾病
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Liver has peculiar anatomy and microanatomy, unique features of hepatic parenchymal cells and a large number of resident immune and immune-related cells. The liver is also an important site of immune regulation of human body for its ability to balance between immune tolerance and overreaction. Primary (autoimmune liver disease) or secondary (viral hepatitis or drug induced liver injury) innate and adaptive immune dysfunction may cause acute or chronic immune mediated liver injury. We recently found that liver has large amount of αβTCR+CD4-CD8- T cells (DN T cells) than spleen, and these liver DN T cells’ function is still unclear. Our preliminary data showed in concanavalin A (ConA) induced hepatitis, peripheral DN T cells were significantly increased and inhibited liver immune injury. In this study, we aim to determine the dynamic changes of the number and function of DN T cells in the liver and spleen during ConA induced liver autoimmune hepatitis. Further evaluate the origin and mechanism of DN T cells in liver immune mediated injury, and the migration of DN T cells between liver and spleen. This study will give support to our better understanding of the function and mechanism of DN T cells in liver immune system, and its feasibility in application as a promising cell-based strategy for treatment of liver immune mediated injury.
肝脏具有独特的结构、生理功能，含有独特的免疫细胞亚群，形成了独特的区域免疫特性，与肝脏疾病的发生、发展密切相关。然而肝脏中一些免疫细胞的来源、与脾脏等淋巴器官的关系以及在肝脏损伤中扮演的角色仍不清楚。我们的前期实验显示，肝脏存在大量功能不明确的αβTCR+CD4-CD8- T淋巴细胞（DN T细胞）。ConA诱导肝脏免疫损伤时，小鼠脾脏的DN T细胞成倍增加，抑制ConA诱导的肝脏免疫损伤，这在文献中未见报道。我们拟通过常用的自身免疫性肝病模型-ConA诱导的肝脏免疫损伤模型，对比肝脏、脾脏DN T细胞的数量及功能的变化；对脾脏增加的DN T 细胞的来源以及发挥保护作用的机制进行深入研究；同时对免疫性肝脏损伤中DN T 细胞的脾脏-肝脏趋化进行初步探讨。本研究将为自身免疫性肝病的机体保护机制增加新的内容，为探索新的基于DN T细胞的的免疫的干预策略提供理论基础。

结项摘要

CD4+ T淋巴细胞是适应性免疫系统的重要组成部分，可以分化为多种效应性和调节性T细胞。在本课题中，我们主要对ConA诱导的免疫性肝损伤中双阴性T细胞（DN T细胞）的变化功能进行了4方面的研究。ConA 诱导的免疫性肝脏损伤中，肝脏、脾脏和外周血中DN T 淋巴细胞的变化研究；DN T 细胞对ConA 诱导的免疫性肝脏损伤的保护机制研究；ConA 诱导的免疫性肝脏损伤中，增加的DN T 细胞的细胞来源的研究；ConA 诱导的免疫性肝脏损伤中，DNT 细胞体内趋化的初步研究。. 在本课题中，我们证明了CD4-CD8-NK1.1-双阴性T细胞在ConA所致自身免疫性肝炎的外周淋巴组织中，特别是在脾脏中显著增多。转移这些ConA诱导增加的DNT细胞至小鼠体内可通过抑制淋巴细胞的增殖及促进淋巴细胞凋亡而发挥保护作用。此外，我们进一步发现该保护作用主要是通过穿孔素实现。同时我们也发现ConA诱导的DNT细胞是由CD4+而非CD8+ T细胞转化而来，且该转化过程主要受OX40调控。 此外我们也发现DN T迁移到肝脏炎症部位主要通过CXCR3-CXCL9/CXCL10相互作用实现。. 总之，通过上述研究，我们阐述了CD4+ T细胞转化的DNT细胞参与并保持体内免疫系统平衡，这种分化途径在自身免疫性疾病的预防和治疗中具有潜在的应用。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（1）
A novel differentiation pathway from CD4⁺ T cells to CD4⁻ T cells for maintaining immune system homeostasis.
从 CD4( ) T 细胞向 CD4(-) T 细胞维持免疫系统稳态的新分化途径
  • DOI：
    10.1038/cddis.2016.83
  • 发表时间：
    2016-04-14
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Zhao X;Sun G;Sun X;Tian D;Liu K;Liu T;Cong M;Xu H;Li X;Shi W;Tian Y;Yao J;Guo H;Zhang D
  • 通讯作者：
    Zhang D
OX40 expression in neutrophils promotes hepatic ischemia/reperfusion injury
中性粒细胞中OX40的表达促进肝缺血/再灌注损伤
  • DOI：
    10.1172/jci.insight.129736
  • 发表时间：
    2019-11-01
  • 期刊：
    JCI INSIGHT
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Jin, Hua;Zhang, Chunpan;Zhang, Dong
  • 通讯作者：
    Zhang, Dong
Flow cytometric analysis of T lymphocyte proliferation in vivo by EdU incorporation
通过 EdU 掺入对体内 T 淋巴细胞增殖进行流式细胞术分析
  • DOI：
    10.1016/j.intimp.2016.10.019
  • 发表时间：
    2016-12-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Sun, Xiaojing;Zhang, Chunpan;Zhang, Dong
  • 通讯作者：
    Zhang, Dong
肝内T淋巴细胞在急性肝损伤中的作用机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    临床和实验医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张春盼;张栋
  • 通讯作者：
    张栋

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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