内质网应激诱导的caspase-1激活对牛分枝杆菌存活的影响机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31873005
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    周向梅
  • 依托单位：
    中国农业大学
  • 学科分类：
    C1801.基础兽医学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Tuberculosis (TB) is a zoonotic disease that has an important global impact and is caused by mycobacterium tuberculosis complex, including mycobacterium bovis (M.bovis). IL-1β secretion can be induced by M.bovis after infecting and entering macrophage. A recent study reported that caspase-1, activated by the inflammasome formation, was involved in the regulation of IFN-β by direct cleavage of dsDNA sensor cGAS. Our previous study has shown that endoplasmic reticulum stress (ERS) in macrophages induced by M. bovis infection can significantly improve the secretion of IL - 1β, but how does ERS induce inflammasome formation and activate caspase-1? Whether the activated caspase-1 participate in the regulation of IFN -β is not clear. In this project, the inflammasome receptor NLRP3, AIM2 transfer to mitochondria induced by ERS will be detected. Mitochondrial damage like mitochondrial content release to cytoplasm will be determined. The role of activated caspase-1 in the cleavage of DNA sensor cGAG, IFI204 and IFN–β production will be confirmed. Through these studies, the new mechanism of influence of caspase-1 induced by ERS on the final survival of M.bovis will be clarified.
结核病是一种在全球范围内具有重要影响的人畜共患病，是由包括牛分枝杆菌在内的结核分枝杆菌复合群细菌引起。牛分枝杆菌进入巨噬细胞后激活炎症复合体诱导IL-1β的分泌，最新研究报道炎症复合体激活的caspase-1通过直接剪切dsDNA感受器cGAS参与IFN-β的调控；我们前期研究表明牛分枝杆菌感染巨噬细胞引起的内质网应激，可以显著提高IL-1β分泌，但内质网应激如何激活炎症复合体以及激活的Caspase-1是否参与调控IFN-β并不清楚；本项目通过检测内质网应激时炎症复合体受体NLRP3、AIM2向线粒体转移引起线粒体损伤，线粒体内容物进入胞质激活炎症复合体，炎症复合体caspase-1激活对IFN-β分泌的影响，证实牛分枝杆菌感染引起的内质网应激通过激活炎症复合体来调控IL-1β和IFN-β的产生，阐明内质网应激通过调控caspase-1最终影响牛分枝杆菌存活的新机制。

结项摘要

牛分枝杆菌（Mycobacterium bovis, M. bovis）是结核分枝杆菌复合群（mycobacterium tuberculosis complex, MTBC）的成员，是对全球人兽健康、经济社会发展甚至历史进程具有重大影响的人兽共患病致病菌。细胞因子IL-1β和IFN-β分泌可调控免疫应答，对宿主抵抗牛分枝杆菌感染极其重要，但是目前对于宿主调控IL-1β和IFN-β分泌的具体机制尚未完全了解。本实验研究了牛分枝杆菌感染时内质网应激与IL-1β分泌的关系以及炎性复合体活化对IFN-β分泌的影响及其机制，研究证实在体外实验中牛分枝杆菌感染BMDM时诱发的内质网应激可以通过线粒体损伤和炎性复合体活化之间的正反馈循环引起IL-1β大量分泌，另外，炎性复合体的活化还能通过caspase-1降低cGAS，抑制cGAS下游的IFN-β分泌。在体内实验中，内质网应激和炎性复合体活化都有助于降低小鼠肺部牛分枝杆菌负载，减少病理性损伤。实验结果有助于深化人们对牛分枝杆菌感染时内质网应激与炎性体活化以及IL-1β分泌、IFN-β产生路径等相互调控机制的理解，也为深入了解宿主在牛分枝杆菌感染时固有免疫应答的机制以及药物研发和使用提供理论依据

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（4）
Caspase-1 inhibits IFN-β production via cleavage of cGAS during M. bovis infection
Caspase-1 通过牛分枝杆菌感染期间 cGAS 的裂解抑制 IFN-β 的产生
  • DOI：
    10.1016/j.vetmic.2021.109126
  • 发表时间：
    2021-05-18
  • 期刊：
    VETERINARY MICROBIOLOGY
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Liao, Yi;Liu, Chunfa;Zhou, Xiangmei
  • 通讯作者：
    Zhou, Xiangmei
Intranasal bovine β-defensin-5 enhances antituberculosis immunity in a mouse model by a novel protein-based respiratory mucosal vaccine.
鼻内牛β-防御素-5 通过新型蛋白质呼吸道粘膜疫苗增强小鼠模型的抗结核免疫力
  • DOI：
    10.1080/21505594.2022.2080342
  • 发表时间：
    2022-12
  • 期刊：
    VIRULENCE
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Liang, Zhengmin;Li, Hao;Qu, Mengjin;Liu, Yiduo;Wang, Yuanzhi;Wang, Haoran;Dong, Yuhui;Chen, Yulan;Ge, Xin;Zhou, Xiangmei
  • 通讯作者：
    Zhou, Xiangmei
Koumiss promotes Mycobacterium bovis infection by disturbing intestinal flora and inhibiting endoplasmic reticulum stress
马奶酒通过扰乱肠道菌群和抑制内质网应激促进牛分枝杆菌感染
  • DOI：
    10.1096/fj.202002485rr
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    The FASEB Journal
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Haoran Wang;Tariq Hussain;Jiao Yao;Jing Li;Naveed Sabir;Yi Liao;Zhengmin Liang;Yuanzhi Wang;Yiduo Liu;Deming Zhao;Xiangmei Zhou
  • 通讯作者：
    Xiangmei Zhou
Endoplasmic Reticulum Stress Induces Macrophages to Produce IL-1β During Mycobacterium bovis Infection via a Positive Feedback Loop Between Mitochondrial Damage and Inflammasome Activation
内质网应激诱导巨噬细胞在牛分枝杆菌感染期间通过线粒体损伤和炎症小体激活之间的正反馈循环产生 IL-1β
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2019.00268
  • 发表时间：
    2019-02-21
  • 期刊：
    FRONTIERS IN IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Liao, Yi;Hussain, Tariq;Zhou, Xiangmei
  • 通讯作者：
    Zhou, Xiangmei
The role of mitophagy in innate immune responses triggered by mitochondrial stress.
线粒体自噬在线粒体应激引发的先天免疫反应中的作用
  • DOI：
    10.1186/s12964-020-00659-x
  • 发表时间：
    2020-11-25
  • 期刊：
    Cell communication and signaling : CCS
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Song Y;Zhou Y;Zhou X
  • 通讯作者：
    Zhou X

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其他文献

2株毒力不同M.bovis差异表达蛋白的定量检测及分析
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    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    许立华
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王杰;刘春法;崔永勇;赵德明;周向梅
  • 通讯作者：
    周向梅
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国兽医杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张凯;王杰;李梦莹;马小静;董馨;孙鑫鹏;赵德明;周向梅;许立华
  • 通讯作者：
    许立华
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
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    许立华
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    廖轶;崔永勇;刘春法;杨利峰;赵德明;周向梅
  • 通讯作者：
    周向梅

其他文献

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周向梅的其他基金

牛分枝杆菌抑制HK2诱导Pink1-Parkin介导的线粒体自噬
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相似国自然基金

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  • 批准号：
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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