KANSL1基因在发育性髋关节发育不良发病中的作用及分子机制研究

Developmental dysplasia of the hip (DDH) is a common malformation of the hip in children and has become an important cause of childhood disability and early onset hip arthritis. Genetic predisposition is one of the main reasons. However few disease-causing mutations have been identified yet. In a preliminary study, we identified KANSL1 as the causative gene of a DDH family by means of whole-exome sequencing. However, the mechanism of KANSL1 mutation causing DDH has not been clearly elucidated. Base on the results above, we plan to estimate the genetic contribution of KANSL1 to DDH by sequencing the coding region of this gene in 500 sporadic patients and 100 DDH pedigrees. Then we intend to investigate the specific molecular mechanism of KANSL1 in the pathogenesis of DDH through in vitro chondrogenic differentiation of human embryonic stem cells. Our study will provide more clues to explore the pathogenesis, clinical diagnosis and treatment of DDH.

发育性髋关节发育不良（Developmental dysplasia of the hip, DDH），是一种常见的小儿髋关节畸形，已成为我国儿童残疾和早发性髋关节炎的重要原因。目前已明确遗传因素是DDH的发病原因之一，但已有研究仅能解释很小一部分DDH的发病原因。本课题组前期通过对一个DDH家系，利用外显子组测序技术初步鉴别出DDH新的致病基因KANSL1，而该基因突变导致DDH的机制尚不清楚。我们拟在前期研究基础上，通过对500例散发和100个核心家系的DDH病例，进行KANSL1基因遗传分析，评估其基因突变对DDH发病的遗传解释度，再利用人胚胎干细胞系体外分化为关节软骨细胞的体系，研究KANSL1基因突变在DDH发病中的具体分子机制，揭示KANSL1的致病机理，为DDH的病理机制研究，临床诊断和治疗提供新的线索。

发育性髋关节发育不良（Developmental dysplasia of the hip, DDH），是一种常见的小儿髋关节畸形，已成为我国儿童残疾和早发性髋关节炎的重要原因。目前已明确遗传因素是DDH的发病原因之一，但已有研究仅能解释很小一部分DDH的发病原因。本课题组前期通过对一个4代DDH家系，利用全外显子测序技术鉴别出DDH新的致病基因KANSL1，本研究在散发DDH人群中得到验证，并鉴定出新的突变位点（p.D744H）。多种生物信息学方法分析显示p.S256F，p.D744H突变对蛋白质功能有害。我们进一步利用胚胎干细胞诱导分化为软骨细胞，通过CRISPR/Cas9 基因编辑技术，分别构建了Kansl1基因突变（p.S256F）的细胞模型和小鼠模型。结果表明Kansl1突变组软骨细胞数量明显减少，且形态不规整，细胞的增殖能力显著下降，同时软骨退变的标志物Mmp13表达水平增高；通过对Kansl1突变小鼠髋关节的观察发现，髋臼软骨厚度变薄，软骨细胞分布不规则，软骨基质蛋白多糖的表达数量显著减少。这些结果表明Kansl1错义突变导致小鼠髋臼软骨受损，提示Kansl1在髋关节发育中起重要作用。本项目研究成果为进一步深入研究KANSL1基因突变在DDH发病中的生物学通路奠定基础，为DDH的遗传病因研究提供了新的视野。

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