miRNA-200s/205对乳癌CAF活化和活性维持促进ECM重塑及癌细胞增殖侵袭的机制研究

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项目介绍
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基本信息

  • 批准号：
    81402180
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    侯懿烜
  • 依托单位：
    重庆医科大学
  • 学科分类：
    H1808.肿瘤微环境
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Cancer-associated fibroblasts (CAFs) are a major member in the tumor stroma and play an important role in the tumor development and metastasis. The activity, especially its maintenance of CAFs is a key for understanding CAFs’ functions. Our previous studies found that miR-200 family and miR-205 are down-regulated in breast cancer CAFs compared with NFs by miRNA-array, and those miRNAs possibly play a role in the activation of CAFs and ECM remodeling. Some of important transcriptors (TCF4、TCF12、Fli-1、KLF12) may associated with CAFs’ function. Here, we hypothesis that miR-200s/205 activate and maintain the activity of CAFs to remodel the ECM and enhance tumor growth and invasion. The activity of CAFs and the relationship between miRNAs and their targets will be detected under either the overexpression and siRNA silence of miR-200s/205 or their key targets. The remodeling of ECM will be checked by 3D co-culture, fibroblast contraction assay, and Picric acid Sirius red staining. The tumor cells proliferation and invasion will be analysis by 3D co-culture, nude mouse, Transwell assay. Our results will disclose a novel potential mechanism of miR-200s/205 in activation and maintenance of CAFs, remodeling of ECM and promoting development of breast cancer.
CAFs是肿瘤微环境的最主要成员，对肿瘤发展、远处转移产生重要影响。研究CAFs的活化、活性维持是揭示CAFs功能的关键。前期工作发现乳癌CAFs中miR-200s/205明显下调，关键靶转录因子TCF4、TCF12、Fli-1、KLF12可能与CAF功能有关，且CAFs存在ECM基因异常。故，本项目提出miR-200s/205调控TCF4等关键转录因子、促进并维持CAFs活性、参与ECM重塑，推动乳腺癌细胞增殖和侵袭。拟采用过表达和干扰技术明确miR-200s/205与靶基因正反调控关系、维持CAFs活性；3D共培养、胶收缩、ECM成分分析、天狼星红染色等研究miR-200s/205及靶基因参与ECM重塑；3D共培养、裸鼠成瘤、Transwell等研究ECM对不同亚型乳癌细胞增殖、浸润。研究结果将揭示miR-200s/205对乳癌CAFs活性维持、ECM重塑、促肿瘤发展新机制

结项摘要

经过3年来艰辛工作，圆满完成了本课题的研究内容，取得了丰硕的成果，主要成果总结如下：1. 揭示miR-200s家族在CAF中普遍下调，是CAF活化的启动因素； miR-200的靶基因Fli-1和TCF-12这两个与细胞分化密切相关的转录因子，直接参与了CAF的活化调控。miR-200s与靶基因Fli-1和TCF-12协同直接或间接上调与ECM重建相关的纤连蛋白（FN）、赖氨酰氧化酶编码基因（FOX）的表达，参与ECM的重构，从而引起癌细胞在体外、体内环境中的侵袭、转移。2. 发现miR-205在CAF普遍下调，是CAF活化的另一个重要miRNA；miR-205通过直接靶向YAP1，上调IL11/LI15的表达，促进VEGF-非依赖的肿瘤血管形成，对癌细胞的侵袭转移起调控作用。3. 揭示miR-200b/c在癌前病变非典型增生组织来源的成纤维细胞（AHFs, atypical ductal hyperplasia associated fibroblasts）低表达，诱导了乳腺癌癌前病变组织成纤维细胞活化；miR-200b/c靶向IKKb促进NF-kB信号的活化，上调PAI-1(Plasminogen activator Inhibitor-1)的异常表达，从而在MCF-7细胞模型中促进癌细胞增殖与极性改变对。这一研究首次揭示肿瘤微环境在乳腺癌起始与早期发展中的重要作用。.本项目已发表SCI收录论文3篇，IF值全部>5.0，其中2篇论文IF>8.0。已协助培养博士研究生2名。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Primed atypical ductal hyperplasia associated fibroblasts promote cell growth and polarity changes of transformed epithelium-like breast cancer MCF-7 cells via miR-200b/c-IKKsignaling
引发的非典型导管增生相关成纤维细胞通过 miR-200b/c-IKK 信号传导促进转化上皮样乳腺癌 MCF-7 细胞的细胞生长和极性变化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Cell Death and Disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Yan Sun;Dan Yang;Lei Xi;Yanlin Chen;Lixin Fu;Kexin Sun;Jiali Yin;Xiaotian Li;Shuiqing Liu;Yilu Qin;Manran Liu;Yixuan Hou
  • 通讯作者：
    Yixuan Hou
MiR-205/YAP1 in Activated Fibroblasts of Breast Tumor Promotes VEGF-independent Angiogenesis through STAT3 Signaling
乳腺肿瘤激活的成纤维细胞中的 MiR-205/YAP1 通过 STAT3 信号转导促进不依赖于 VEGF 的血管生成
  • DOI：
    10.7150/thno.18990
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Theranostics
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Du YE;Tu G;Yang G;Li G;Yang D;Lang L;Xi L;Sun K;Chen Y;Shu K;Liao H;Liu M;Hou Y
  • 通讯作者：
    Hou Y
Stromal miR-200s contribute to breast cancer cell invasion through CAF activation and ECM remodeling
基质 miR-200 通过 CAF 激活和 ECM 重塑促进乳腺癌细胞侵袭
  • DOI：
    10.1038/cdd.2015.78
  • 发表时间：
    2016-01
  • 期刊：
    Cell Death and Differentiation
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Tang X;Hou Y;Yang G;Wang X;Tang S;Du YE;Yang L;Yu T;Zhang H;Zhou M;Wen S;Xu L;Liu M
  • 通讯作者：
    Liu M

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  • 作者：
    侯懿烜;2.The Enshi Municipal Maternal;Child Care Hosp;柳满然;张萍;郑元义;刘仁建;唐成林;HOU Yixuan~(1a);LIU Manran~(1b);ZHANG Ping~2;ZHENG;b.Key Laboratory of Medical Diagnostics;Ministry o;c.The Second Affiliated Hospital; Chongqing 400016
  • 通讯作者：
    Chongqing 400016
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    侯懿烜

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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