CDC42调控长管骨中软骨发育的信号机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31271561
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    75.0万
  • 负责人：
    吴希美
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    C1204.组织器官发育及体外构建
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

We previously demonstrated that one of Rho small GTPase, Rac1, regulates canonical Wnt signaling and limb bud development through increasing the accumulation of beta-catenin in nuclei (Wu X. et al. Cell 2008;133:533-44), however, whether it is common effects of Rho small GTPase to regulate canonical Wnt signaling and limb bud development or not is still unknown. Base on our premier findings that another membrane of Rho small GTPase, CDC42, dose not regulate canonical Wnt signaling and canonical Wnt signaling-controlled limb bud development, but regulates endochondral ossification in conditional CDC42 knockout mice, we will further study the mechanism governing CDC42 regulates condensation, chondrocyte differentiation and hypertrophic differentiation in endochondral ossification, and study the potential upstream and downstream events of CDC42 signaling that regulates the cartilage development as well. This study will provide with the new theory for bone development that controlled by CDC42 and non-canonical Wnt signaling.
我们以前的研究（Wu X. et al. Cell 2008;133:533-544）表明Rho 小G蛋白Rac1通过调节beta-catenin的细胞核内堆积而实现对经典Wnt信号和肢芽发育的调控，Rac1调控经典Wnt信号和肢芽发育是Rho 小G蛋白普遍现象还是Rac1所特有的尚不清楚。我们探索性的研究表明在胚胎肢芽的顶外胚层嵴信号中心敲除Rho 小G蛋白另一成员 CDC42不调控经典Wnt信号和肢芽发育，而在胚胎肢芽的极化活性区的间充质干细胞敲除CDC42导致显著的软骨发育不良的表型，以此为依据，本项目进一步探索CDC42调控间充质干细胞成软骨细胞分化过程中的间充质干细胞condensation、间充质干细胞向软骨细胞分化以及软骨细胞进一步向肥大软骨细胞分化的信号机制，以及可能的上、下游信号事实。通过本研究，为Rho小G蛋白和Wnt信号调控骨骼发育提供新的理论和实践依据。

结项摘要

Rho家族的小G蛋白（Rho small GTPase）成员包括Rac1、Cdc42和RhoA作为 “分子开关”调节细胞周期、细胞运动、生长、粘附、基因转录活性、信号传导等重要功能。我们通过体外细胞学研究及条件性基因敲除小鼠研究了Cdc42在软骨内成骨过程中具有重要作用，并探讨其作用机制。首先，顶端外胚层嵴敲除Cdc42（Msx2Cre;Cdc42f/f）的转基因小鼠中， Cdc42并不参与调控顶外胚层嵴的发育。间充质细胞敲除Cdc42（PrxCre;Cdc42f/f）的小鼠呈现出四肢短粗、颅骨开放性缺失的表型，进一步H&E染色发现Cdc42敲除的转基因小鼠股骨中心有过度增生的肥大软骨细胞，不能出现正常的血管入侵。取PrxCre;Cdc42f/f胎鼠股骨进行成骨与软骨分化标记基因的原位杂交，结果提示Cdc42通过调控软骨分化过程而不是成骨细胞的分化而调控长管骨发育。Sox9是软骨发生早期阶段的主要决定因子， Sox9的whole mount原位杂交显示在E12.5野生型小鼠中Sox9表达于尺、桡骨及跖骨形状的细胞聚集区及其软骨结构的部位，而缺失Cdc42的转基因小鼠中Sox9的表达弥散于整个肢芽结构。小鼠胚胎成纤维细胞（C3H10T1/2）的微团培养结果显示敲降Cdc42可以抑制BMP-2所诱导的细胞聚集，而持续激活Cdc42可以增强BMP-2的诱导作用。以上实验结果均说明Cdc42在间充质细胞聚集过程中扮演了重要的角色。进一步探讨Cdc42调控间充质细胞聚集的机制，我们揭示了Cdc42调控间充质细胞聚集过程是通过BMP-2/Pak1/p38/Smad信号通路实现的。间充质细胞聚集后会向软骨细胞分化，然后发生肥大化。我们分别检测了软骨分化标记基因Col2a1的表达，软骨分化转录因子Sox9荧光素酶报告基因活性，肥大软骨细胞敲除Cdc42的转基因小鼠表型等，结果提示Cdc42同样参与软骨细胞分化过程，但不参与软骨细胞的肥大化及成熟过程。Cdc42调控间充质干细胞向软骨细胞分化的信号机制为TGF-β/Pak1/AKT/Sox9。综上所述，Cdc42通过BMP-2/Pak1/p38/Smad信号通路正向调控间充质细胞聚集，同时Cdc42通过TGF-β/Pak1/AKT/Sox9信号通路调控软骨细胞的分化，但不影响软骨细胞肥大化。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Phosphodiesterase 5/protein kinase G signalgoverns stemness of prostate cancer stem cells through Hippo pathway.
磷酸二酯酶 5/蛋白激酶 G 信号通过 Hippo 途径控制前列腺癌干细胞的干性。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Cancer Letters
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    伍峻松;汪超君;林绍强;吴希美
  • 通讯作者：
    吴希美
CDC42调控骨骼发育的研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    第二届模式生物与人类健康研讨会会议论文集
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    许成云;陈利华;姚红伊;吴希美
  • 通讯作者：
    吴希美
Up-regulation of 11β-HydroxysteroidDehydrogenase Type 2 Expression by Hedgehog Ligand Contributes to theConversion of Cortisol Into Cortisone.
刺猬配体的 11β-羟基类固醇脱氢酶 2 型表达上调有助于皮质醇转化为可的松。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Endocrinology
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    朱海斌;邹朝春;范雪迎;熊文依;唐兰芳;吴希美;唐超
  • 通讯作者：
    唐超
Signaling cascades governing Cdc42-meidatedchondrogenetic differentiation and mesenchymal condensation.
信号级联控制 Cdc42 介导的软骨发育分化和间充质凝结。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Genetics
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    王继荣;汪超军;许成云;吴小凯;洪盾;石伟;龚莹;陈海啸;Fanxin Long;吴希美
  • 通讯作者：
    吴希美
Inhibition of phosphodiesterase 5 reduces bone mass by suppression of canonical Wnt signaling.
抑制磷酸二酯酶 5 可通过抑制经典 Wnt 信号传导来减少骨量。
  • DOI：
    10.1038/cddis.2014.510
  • 发表时间：
    2014-11-27
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
  • 通讯作者：

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其他文献

Ascorbic Acid Uptaken by Sodium-Dependent Vitamin C Transporter 2 Induces bhCG Expression through Sp1 and TFAP2A Transcription Factors in Human Choriocarcinoma Cells
钠依赖性维生素 C 转运蛋白 2 摄取抗坏血酸可诱导 b
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈利华;Takuma Iguchi;吴希美;朱海斌;潘熠斌;唐超;Mai Watanabe;阮红峰;王勇杰;王继荣;姚红伊
  • 通讯作者：
    姚红伊
Protein tyrosine phosphatase 11 acts through RhoA/ROCK to regulate eosinophil accumulation in the allergic airway
蛋白酪氨酸磷酸酶 11 通过 RhoA/ROCK 调节过敏性气道中的嗜酸性粒细胞积聚
  • DOI：
    10.1096/fj.201900698r
  • 发表时间：
    2019-11
  • 期刊：
    FASEB Journal
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    许成云;吴西玲;卢美萍;唐兰芳;姚红伊;王继荣;吉星;Musaddique Hussain;伍峻松;吴希美
  • 通讯作者：
    吴希美
Rac小G蛋白与中性粒细胞趋化研究进展.
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国药理学通报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴希美;姚红伊;颜小锋
  • 通讯作者：
    颜小锋

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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