应用条件性基因敲除小鼠探讨PSEN1在心力衰竭中调控肌浆网钙离子稳态的功能与机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81670206
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0201.心脏结构、功能与发育异常
  • 结题年份:
    2020
  • 批准年份:
    2016
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Heart failure and Alzheimer's disease are two main human age-related diseases. The molecular relationship between these two diseases is not clear. It is important to reveal a common molecular basis of both diseases for providing a theoretical implication for Alzheimer's treatment of patients with heart failure. Recent studies have found PSEN1 mutation occurs in dilated cardiomyopathy pedigree, however, no evidence has shown that PSEN1 mutations are direct cause of heart failure. Therefore, it has necessity to explore the function and mechanism of PSEN1 in heart failure. Our pre-results showed that cardiac-specific knockout PSEN1 can induce heart failure and abnormality of calcium release from sarcoplasmic reticulum, implying that it is feasible that PSEN1 is involved in the regulation of calcium during heart failure. This project will use a variety of conditional PSEN1 knockout mice to explore the mechanism of PSEN1 in regulating calcium homeostasis, will systematic identify the downstream targets of PSEN1 in myocardial cells and will focus on calcium-release related proteins to study the molecular mechanisms of PSEN1 in calcium homeostasis during heart failure. These results will reveal PSEN1 is one of the molecular bases of both Alzheimer's disease and heart failure.
心力衰竭和阿尔兹海默症是人类两大老年性疾病。二者相关联的分子机制鲜有报道。揭示二者共同的分子基础能为阿尔兹海默症合并心力衰竭患者的治疗提供理论依据。最近研究发现PSEN1(阿尔茨海默症最主要致病基因)在扩心病家系中出现突变,然而PSEN1是否参与心力衰竭的发生发展过程目前存在争议。我们课题组目前获得PSEN1的时间、组织可调节的条件性敲除小鼠。我们的预实验结果表明心肌特异PSEN1敲除能够诱发心力衰竭和肌浆网钙离子释放异常,提示PSEN1参与心力衰竭钙离子调控具有可行性。本课题将通过多种条件性基因敲除小鼠来探讨PSEN1调节心肌钙离子稳态的具体方式,将系统性鉴定心肌细胞中受PSEN1调控的下游靶基因,将聚焦肌浆网上的钙离子释放和回摄相关蛋白来研究PSEN1调控心力衰竭钙离子稳态的分子机制,从而揭示PSEN1是心力衰竭和阿尔兹海默症相关联的分子基础之一。

结项摘要

心力衰竭和阿尔兹海默症是人类两大老年性疾病。二者相关联的分子机制鲜有报道。揭示二者共同的分子基础能为阿尔兹海默症合并心力衰竭患者的治疗提供理论依据。最近研究发现PSEN1(阿尔茨海默症最主要致病基因)在扩心病家系中出现突变,然而PSEN1是否参与心力衰竭的发生发展过程目前存在争议。我们分析了突变导致疾病发生的基因,并对两者共同的潜在致病基因取交集,发现PSEN1可能是导致二者的共同基础。我们构建了4种PSEN1基因敲除小鼠,我们发现PSEN1整胚敲除导致小鼠胚胎头部出血、皮下水肿、后肢发育障碍、心脏发育迟缓,冠脉发育异常;心室腔扩张,心室壁变薄,心室间隔缺损,动脉瓣膜增厚,动脉血管壁弹力纤维排列杂乱;心肌细胞间的闰盘连接松弛,肌纤维数量减少,线粒体数目增多、肿胀溶解、形态不规则,心肌细胞内糖原颗粒增多。我们通过心肌特异的PSEN1基因敲除小鼠阐明PSEN1敲除影响心力衰竭的组织和细胞学基础是:PSEN1直接作用于心肌细胞的方式抑制心力衰竭的发生。通过心肌特异敲除小鼠,我们确定PSEN1敲除促进心衰发生的生理基础是通过抑制心脏的舒张反应,而不是抑制收缩反应实现的。相应的,在缺氧刺激条件下,PSEN1敲除能够加速缺氧诱发的心肌损伤。通过基因芯片分析,我们发现许多收缩相关基因表达发生改变,其中钙离子相关离子通道蛋白RyR2等发生明显改变。因此我们分离小鼠心肌细胞,并确定PSEN1敲除升高静息期细胞浆中的钙离子水平,降低肌浆网中的钙离子水平,抑制钙离子从肌浆网释放到胞浆的过程,从而影响钙离子诱发的钙释放过程,进而影响心肌细胞的舒张过程。本课题的研究揭示PSEN1是心力衰竭和阿尔兹海默症相关联的分子基础之一,并揭示了PSEN1影响心衰的生理基础。本课题的相关研究结果目前已发表高水平研究论文1篇IF > 5的论文,后续仍有论文在撰写和投稿中,目前已培养博士6名,硕士2名顺利毕业。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(1)
专利数量(0)
Conditionally Targeted Deletion of PSEN1 Leads to Diastolic Heart Dysfunction.
PSEN1 的条件性靶向缺失会导致舒张性心脏功能障碍。
  • DOI:
    10.1002/jcp.26057
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    J Cell Physiol
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Song Xiao-Wei;Yuan Qing-Ning;Tang Ying;Cao Mi;Shen Ya-Feng;Zeng Zhen-Yu;Lei Chang-Hai;Li SongHua;Zhao Xian-Xian;Yang Yong-Ji
  • 通讯作者:
    Yang Yong-Ji

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其他文献

Investigation of a dual-hole structure-based broadband femtosecond nondiffracting SPP beam emitter by photoemission electron microscopy
通过光电电子显微镜研究基于双孔结构的宽带飞秒非衍射 SPP 光束发射器
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  • 期刊:
    Optics & Laser Technology
  • 影响因子:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    林景全
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  • DOI:
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
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    --
  • 发表时间:
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  • 期刊:
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  • 影响因子:
    --
  • 作者:
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  • 通讯作者:
    杨勇骥
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聚焦传播表面等离子体的纳米级光电发射
  • DOI:
    --
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  • 期刊:
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  • 影响因子:
    3.7
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  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    系统仿真学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    黄友能;唐涛;宋晓伟
  • 通讯作者:
    宋晓伟

其他文献

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宋晓伟的其他基金

应用基因敲除小鼠探讨miRNA调控血脑屏障的机制研究
  • 批准号:
    31100830
  • 批准年份:
    2011
  • 资助金额:
    22.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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