BMP2-BMSCs对胶质瘤干细胞增殖和分化的调控作用及机制

Glioblastoma multiform (GBM), is the most malignant brain tumor, in which its growth and persistence depend on glioma stem cells (GSCs) that also induces recurrence and resists current chemo- and radiotherapies. GBM patients obtain a significant survival benefit from GSCs targeted therapy. Some studies found BMP2 inhibited glioma proliferation and induced GSCs differentiation. However, the molecular mechanism and signal pathway still unknown. Our previous study found that the expression level of BMP2 was closely related to the WHO grade, prognosis and recurence. And BMP2-BMSCs treatment significantly inhibited GSCs proliferation, increased AMPK expression, and inhibited HIF-1α expression. Using immunochemistry, intracerebral transplantation, small animal imaging and molecular biology, we intend to obersve the regulated effects and mechanism of BMP2-BMSCs on proliferation and differentiation human glioma stem cells, and further clarify the effect of AMPK/mTOR signal pathway on GSCs proliferation and the effect of autophagy on GSCs differentiation. We hope to provide new insights and experimental basis for GBM therapy.

多形性胶质母细胞瘤（GBM）的生长和维持需依赖胶质瘤干细胞（GSCs），后者是导致GBM放、化疗失败及复发的主要原因，靶向GSCs的治疗可有效延长GBM患者生存时间。研究发现，BMP2可抑制GSCs增殖并诱导其分化，但其分子机制及信号通路尚未阐明。我们的前期研究发现，BMP2在胶质瘤中的表达与WHO分级、预后及复发密切相关，并可抑制GSCs增殖，激活AMPK，同时下调HIF-1α的表达。本项目拟通过骨髓间充质干细胞（BMSCs）介导BMP2作用于GSCs，采用免疫组化、脑内移植、小动物磁共振活体成像及分子生物学等实验技术在细胞及动物水平，观察BMP2-BMSCs对GSCs增殖及分化的调控作用，并进一步探讨AMPK/mTOR信号通路在抑制GSCs增殖中的作用及AMPK介导的自噬在GSCs分化中的作用，以期为临床治疗GBM提供新的靶点和实验依据。

胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最常见、恶性程度最高的肿瘤，目前外科手术难以彻底切除，化疗和放疗效果也不理想，容易产生耐受和复发。近年来研究发现GBM中存在胶质瘤干细胞（GSCs），具有无限自我更新、自我维持、增殖和多向分化潜能，并能持续分裂生成新的肿瘤细胞。GSCs的存在被认为是GBM发生、复发、转移和耐药的根源。虽然目前临床应用的细胞毒药物能够杀伤大部分处于分裂期的肿瘤细胞，但无法消灭处于静止状态的GSCs，最终导致各种不良反应出现、耐药和肿瘤复发，因此，我们试图寻找一种调控GSCs增殖和分化的有效分子，为GBM的治疗寻找新的突破口。研究发现，BMP2对几种干细胞均匀抑制增殖并促进其成熟分化的作用，因此本课题组设想以BMP2作为治疗GBM的突破点，利用细胞载体将BMP2输送到GBM周围，观察其抑制GSCs增殖和诱导GSCs分化的作用，从而达到治疗GBM并预防其耐药及复发的目的，为GBM的治疗提供新的靶点和理论依据。研究结果发现，BMP2转染BMSCs后能稳定表达BMP2，且对BMSCs的干细胞活性没有影响，但可促进BMSCs增殖活性，这为BMP2-BMSCs脑移植治疗胶质瘤提供了理论基础，注射到肿瘤周围的BMSCs可以持续增殖，持续表达BMP2。进一步实验结果发现BMP2-BMSCs显著抑制GSCs的增殖活性，并诱导GSCs凋亡，并通过下调Nanog的表达降低GSCs的干性，GSCs干性的降低，可以使的GSCs对放疗或化疗更加敏感。我们又对BMP2-BMSCs影响GSCs活性的机制做了进一步探讨，结果发现，BMP2-BMSCs能明显上调BAX蛋白的表达，下调Bcl-2的表达，因此我们推断BMP2-BMSCs是通过BAX/Bcl2信号通路发挥作用的。该研究提出了一个治疗胶质瘤的新方法，干细胞结合分子，旨在消除GSCs，从而达到治疗胶质瘤的目的，具有较大的科学意义，为临床胶质瘤的治疗提供新的思路和理论依据。

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