黄芪汤干预LncRNA/miR-663a/TGF-β/SMAD信号通路抑制肝星状细胞活化的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81773979
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    张辉
  • 依托单位：
    上海中医药大学
  • 学科分类：
    H3214.中药消化与呼吸药理
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Liver fibrosis is the excessive accumulation of extracellular matrix proteins including collagen that occurs in most types of chronic liver diseases. Hepatic stellate cells (HSC) are the main collagen-producing cells in the liver and their activation promotes liver fibrosis. We found that Huangqi decoction (HQD), a well-known traditional Chinese herbal formulation, alleviates dimethylnitrosamine-induced liver fibrosis and inhibits HSCs proliferation and activation through TGF-β/SMAD signaling pathway in vivo. We found that lncRNA/miR-663a/TGF-β/SMAD Signaling Pathway plays a very important role in HSC. Totala astragalus saponins (AS) is a main component of Radix Astragali. AS has a significant efficacy against liver fibrosis and it can modulate LncRNA/miR-663a/TGF-β/SMAD signaling pathway. Further study will investigate the molecular mechanism of LncRNA/miR-663a/TGF-β/SMAD signaling pathway in HSC activation. It might help to elucidate the biological role in the progression of liver fibrosis and to investigate the action mechanism of HQD on liver fibrosis.
肝纤维化是由多种原因引起的慢性肝损害所导致的病理改变。肝星状细胞(HSC)活化是肝纤维化发生、发展的中心环节。本课题组体内实验证实黄芪汤有良好的抗肝纤维化作用，能抑制TGF-β1表达及SMAD信号通路。体外实验发现，HSC中miR-663a靶向TGF-β/SMAD信号通路，并调控相关LncRNA的表达，推测LncRNA/miR-663a/TGF-β/SMAD信号通路在HSC活化过程中起到重要的作用；黄芪汤中有效组分黄芪总皂苷干预HSC对LncRNA/miR-663a/TGF-β/SMAD通路基因的表达有调控作用。因此，本项目在前期研究基础上，运用分子/细胞生物学及生物信息学等技术手段揭示LncRNA/miR-663a/TGF-β/SMAD信号通路在HSC活化中的分子机制，并以此阐释黄芪汤治疗肝纤维化的作用机理。此研究对于阐释肝纤维化形成机制、揭示中药抗肝纤维化机理研究，具有重要学术意义。

结项摘要

肝纤维化是由多种原因引起的慢性肝损害所导致的病理改变。肝星状细胞（HSC）活化是肝纤维化发生、发展的中心环节。LncRNA和miRNA通过调控基因表达影响HSC活化，其调控机制为肝纤维化发病机制和药物作用机理研究提供一个新的视角。本研究旨在探明Lnc-C18orf26-1/miR-663a/TGF-β/Smad信号通路在HSC活化中的作用及分子调控机制，并以此阐释黄芪汤（HQT）治疗肝纤维化的作用机理。研究发现，与正常肝细胞（L02）比较，HSC中miR-663a呈低表达，TGF-β1诱导HSC活化后miR-663a表达减少。过表达miR-663a能抑制HSC增殖，下调TGF-β1诱导活化的HSC中α-SMA和COL1A2蛋白表达，并能抑制TGF-β1/TGF-βR/Smads信号通路。Lnc-C18orf26-1在TGF-β1诱导活化后HSC中表达上调，竞争性结合miR-663a。敲低Lnc-C18orf26-1能抑制HSC增殖和活化，下调α-SMA和COL1A2表达，并阻滞miR-663a介导的TGF-β1/Smads。HQT能抑制HSC增殖，且呈浓度依赖性；HQT能促进肝正常细胞增殖，但中低浓度的效果较佳。HQT能促进TGF-β1诱导活化后HSC中TGF-β1对miR-663a的表达且呈浓度依赖性；HQT亦能抑制TGF-β1诱导活化后HSC中Lnc-C18orf26-1的表达，低浓度抑制效果最佳。HQT明显抑制活化后HSC中α-SMA、COL1A2、p-Smad2/3及TGF-βRI的表达。miR-663a抑制剂能逆转HQT对TGF-β1诱导HSC活化的抑制作用。网络药理学分析结果显示：HQT抗肝纤维化的主要作用靶点包括TERT、MET、TNF、TGF-β和MMPs等炎症因子；能影响受体、转录因子、酶和酶调节剂等功能性分子；调控癌症通路、癌症miRNAs、蛋白聚糖和PI3K-Akt等通路；影响激酶活性、NO合成、细胞增殖、细胞迁移、信号转导、DNA复制、磷酸化等生物进程。体现了“HQT抗肝纤维化”药理作用是通过多靶点和多途径的作用特点实现。同时，提示我们肝纤维化可能与TERT基因突变有关，且HQT有利于基因修复。此研究对于阐释肝纤维化形成机制、揭示中药抗肝纤维化机理研究，具有重要学术意义。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
MiR-27a as a predictor for the activation of hepatic stellate cells and hepatitis B virus-induced liver cirrhosis.
MiR-27a作为肝星状细胞激活和乙型肝炎病毒诱导的肝硬化的预测因子
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.23262
  • 发表时间：
    2018-01-02
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang H;Yan XL;Guo XX;Shi MJ;Lu YY;Zhou QM;Chen QL;Hu YY;Xu LM;Huang S;Su SB
  • 通讯作者：
    Su SB
Preventive and therapeutic role of Tanshinone IIA in hepatology
丹参酮IIA在肝病中的防治作用
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Shi, Miao-Juan;Dong, Ben-Sheng;Zhang, Hui
  • 通讯作者：
    Zhang, Hui
慢性乙型病毒性肝炎肝胆湿热证和肝郁脾虚证患者尿液中microRNAs的表达研究
  • DOI：
    10.16305/j.1007-1334.2020.07.002
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    上海中医药杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    闫秀丽;商嘉玮;苏式兵;胡义扬;张辉
  • 通讯作者：
    张辉
结合新型冠状病毒所致疾病(COVID-19)特点对中医抗疫的思考
  • DOI：
    10.11842/wst.20200304006
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    世界科学技术：中医药现代化
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    闫秀丽;张辉
  • 通讯作者：
    张辉
Glycyrrhetinic Acid-Induced MiR-663a Alleviates Hepatic Stellate Cell Activation by Attenuating the TGF-β/Smad Signaling Pathway
甘草次酸诱导的 MiR-663a 通过减弱 TGF-β/Smad 信号通路减轻肝星状细胞活化
  • DOI：
    10.1155/2020/3156267
  • 发表时间：
    2020-05-12
  • 期刊：
    EVIDENCE-BASED COMPLEMENTARY AND ALTERNATIVE MEDICINE
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Guo, Xin-Xin;Yang, Wen-Na;Zhang, Hui
  • 通讯作者：
    Zhang, Hui

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    段海宝
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    2021
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  • 作者：
    张辉;梁誉馨;孙凯;陈欢;杜明桥
  • 通讯作者：
    杜明桥

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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