SARA产生的DAP诱导反刍动物乳腺炎症反应的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31672618
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    62.0万
  • 负责人：
    沈向真
  • 依托单位：
    南京农业大学
  • 学科分类：
    C1809.临床兽医学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Subacute ruminal acidosis (SARA) is the most frequent nutritional and metabolic clinical disease in high-yielding dairy cows. Much abnormal metabolic product diaminopilemic acid (DAP) is produced in the rumen. Our initial study showed that DAP produced by SARA could be trans-located and induced inflammatory response in mammary gland of dairy cows. However, the exact mechanism involved in it is still unclear. Based on the former study, in this project lactating goats will be used as model animals. Rumen fistula and catheters of mammary gland artery and vein will be installed by surgical operation. SARA will be induced by feeding high grain diet. CHART-PCR, DNA methylation analysis, RNAi and signal pathway analysis techniques will be taken. The contents of the project are as follows: the regulation of DAP produced in the rumen and trans-located into the mammary glands; transcription control of DAP on gene expression of NOD1 in mammary glands; effects of DAP on NOD1/RIP2 signal transduction pathway of mammary glands; molecular mechanism of DAP produced by SARA on inflammatory response in mammary glands will be further revealed by DAP infusion experiment from mammary gland artery, DAP treatment on primary epithelial cell culture in vitro and NOD1-siRNA trans-infection; by manipulating rumen metabolism to interfere inflammatory response of mammary glands. The results of this project will provide new insight and theoretical basis for veterinary clinical comprehensive prevention and treatment on mammary gland inflammation of dairy cows.
亚急性瘤胃酸中毒(SARA)是高产奶牛临床上最为常见的营养代谢病，瘤胃中产生大量的异常代谢产物二氨基庚二酸（DAP）。前期研究发现，SARA产生的DAP发生移位，导致奶牛乳腺发生炎症反应，但其确切机制尚不清楚。本课题拟在此基础上，以奶山羊为模型，手术安装瘤胃瘘管和乳腺动静脉血管瘘，以高精料日粮诱发SARA，应用CHART-PCR、DNA甲基化分析、RNAi、信号通路分析等方法研究：SARA产生的DAP在瘤胃中形成与转运到乳腺的规律；DAP对乳腺组织中NOD1基因表达的转录调控；DAP对乳腺组织中NOD1/RIP2信号转导通路的影响；通过乳腺动脉DAP灌注试验、体外乳腺上皮细胞DAP刺激和NOD1-siRNA转染试验进一步阐明SARA产生的DAP诱导乳腺炎症反应的分子机制；通过调控瘤胃代谢，干预DAP引起的乳腺炎症反应。研究结果可为兽医临床上奶牛乳腺炎的综合防治提供新的思路和理论依据。

结项摘要

在高产奶牛泌乳早期和中期，为了满足高产的营养需求，经常饲喂高精粗比的日粮，使奶牛采食量和能量吸收最大化，以增加产奶量。但是采食高精粗比的日粮，会导致瘤胃微生物迅速发酵，产生过多的挥发性脂肪酸和乳酸，使奶牛处于亚急性瘤胃酸中毒状态。在集约化饲养的奶牛场中，高产奶牛在泌乳早期和泌乳中期亚急性瘤胃酸中毒的发病率高达20%以上，导致瘤胃内微生态紊乱，革兰氏阴性菌大量死亡、崩解，释放有害代谢物二氨基庚二酸（DAP）。大量蓄积的DAP经受损的瘤胃屏障进入血液循环到达乳腺，诱发反刍动物乳腺炎症反应，但其确切机制尚不清楚。本项目通过饲喂高精料日粮成功建立了亚急性瘤胃酸中毒病理模型，手术安装瘤胃瘘管和乳腺动静脉血管插管，系统研究了瘤胃中有害代谢物DAP诱发反刍动物乳腺炎症反应的机制。建立了柱前手性衍生化高效液相色谱法检测瘤胃液和乳静脉中DAP含量的方法。结果表明，亚急性瘤胃酸中毒状态瘤胃液与乳静脉中iE-DAP 含量显著升高。研究结果表明，亚急性瘤胃酸中毒状态下DAP在瘤胃中释放，并可转运到达乳腺，诱导乳腺组织中DAP特异性配体NOD1的基因和蛋白表达升高，NOD1启动子区域染色质发生重塑，由压缩转为疏松状态，NOD1启动子区域CpG岛的甲基化水平显著降低，明确了NOD1基因转录调控机制。同时，NOD1/NF-κB信号转导通路被激活，NF-κB进入乳腺细胞核内增强炎性因子基因的表达，诱发乳腺组织的炎性反应。乳腺动脉DAP灌注试验进一步证明了以上结果。体外培养乳腺上皮细胞，进行DAP刺激试验，通过NOD1基因功能分析，进一步揭示了DAP可以通过NOD1/NF-κB、MAPK、ERK/Nrf2信号通路诱导乳腺细胞炎性反应与氧化应激。通过日粮添加丁酸钠，调控瘤胃消化代谢，可以显著提高瘤胃的缓冲容量，降低瘤胃中DAP的产生，缓解DAP诱发的乳腺炎症反应。同时发现，谷氨酰胺、丙戊酸钠也可降低DAP对奶牛乳腺上皮细胞的炎性反应。本项目通过在体综合性研究和体外分析性研究，揭示了SARA状态下瘤胃产生的DAP诱导乳腺炎症反应的分子机理，明确了DAP对乳腺组织中NOD1基因表达的转录调控机制，研究结果可为兽医临床上奶牛乳腺炎的综合防治提供重要依据和新的思路。

项目成果

期刊论文数量（25）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
NOD1/NF-kappaB signaling pathway inhibited by sodium butyrate in the mammary gland of lactating goats during sub-acute ruminal acidosis.
亚急性瘤胃酸中毒过程中丁酸钠抑制泌乳山羊乳腺NOD1/NF-κB信号通路的研究
  • DOI：
    10.1016/j.micpath.2018.05.045
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Microbial Pathogenesis
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Aabdin Zain Ul;Bilal Muhammad Shahid;Dai Hongyu;Abaker Juma Ahamed;Liu Xinxin;Benazir Sahito;Yan Jinyu;Shen Xiangzhen
  • 通讯作者：
    Shen Xiangzhen
Microbial community shifts elicit inflammation in the caecal mucosa via the GPR41/43 signalling pathway during subacute ruminal acidosis
亚急性瘤胃酸中毒期间微生物群落变化通过 GPR41/43 信号通路引发盲肠粘膜炎症
  • DOI：
    10.1186/s12917-019-2031-5
  • 发表时间：
    2019-08-19
  • 期刊：
    BMC VETERINARY RESEARCH
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    Chang, Guangjun;Zhang, Huanmin;Shen, Xiangzhen
  • 通讯作者：
    Shen, Xiangzhen
Long-term high-concentrate diet feeding induces apoptosis of rumen epithelial cells and inflammation of rumen epithelium in dairy cows
长期高浓度日粮饲喂诱发奶牛瘤胃上皮细胞凋亡及瘤胃上皮炎症
  • DOI：
    10.1080/10495398.2020.1806073
  • 发表时间：
    2020-08-14
  • 期刊：
    ANIMAL BIOTECHNOLOGY
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Dai, Hongyu;Ma, NaNa;Shen, Xiangzhen
  • 通讯作者：
    Shen, Xiangzhen
Overfeeding with a high-concentrate diet activates the NOD1-NF-kappa B signalling pathway in the mammary gland of mid-lactating dairy cows
高浓度饲料过量饲喂会激活泌乳中期奶牛乳腺中的 NOD1-NF-kappa B 信号通路
  • DOI：
    10.1016/j.micpath.2019.01.038
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Microbial Pathogenesis
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Wang Yan;Zhang Wenwen;Ma Nana;Wang Lailai;Dai Hongyu;Bilal Muhammad Shahid;Roy Animesh Ch;ra;Shen Xiangzhen
  • 通讯作者：
    Shen Xiangzhen
Sodium Butyrate Mitigates iE-DAP Induced Inflammation Caused by High-Concentrate Feeding in Liver of Dairy Goats.
丁酸钠可减轻高浓度饲喂 iE-DAP 引起的奶山羊肝脏炎症。
  • DOI：
    10.1021/acs.jafc.8b02732
  • 发表时间：
    2018-08
  • 期刊：
    Journal of Agricultural and Food Chemistry
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Ch;ra Roy Animesh;Wang Yan;Zhang Huanmin;Roy Shipra;Dai Hongyu;Chang Guangjun;Shen Xiangzhen
  • 通讯作者：
    Shen Xiangzhen

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其他文献

LPS对小鼠乳腺组织中NF-κB、ACCα和β-Casein mRNA表达的影响
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    主性;侯加法;张咏梅;沈向真;钱存忠
  • 通讯作者：
    钱存忠

其他文献

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沈向真的其他基金

MDP/NAGK/NOD2信号轴在SARA诱发的反刍动物内源性乳腺炎中的作用机制研究
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相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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