PI3K/AKT/mTOR/S6K信号通路介导HDAC抑制剂调控神经干细胞分化及其在抗痴呆中的作用论证

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81371217
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    宣爱国
  • 依托单位：
    广州医科大学
  • 学科分类：
    H0902.意识障碍与认知功能障碍
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Histone acetylation is one of the important research areas of epigenetics. Histone acetyltransferase (HAC）and histone deacetylase(HDAC) coordinate the acetylation of histone. Our previous studies have shown that HDAC inhibitors (HDACi) induced the committed differentiation of neural stem cells (NSCs), but its mechanism needs to be further discussed. In recent years, experimental studies hint that mTOR signaling pathway involved in cellular development. Our previous results strongly suggest that PI3K/AKT/mTOR/S6K signaling pathway may be involved in the process of HDACi regulating the directional differentiation of NSCs. From molecular, cellular and animal level, this project is planed to analyze the function and mechanism of HDACi regulating NSCs differentiation and their demonstration against Alzheimer`s disease (AD) via employing the technology and methods of morphology, molecular biology, electric physiology, behavioristics, pharmacology, epigenetics and RNAi. This project not only clarifies the new mechanism of the HDACi inducing directional differentiation of NSCs and provides new targets for differentiation of stem cell, also make great significance for clarifying the pathogenesis of AD and the research and development of target drugs of AD.
组蛋白乙酰化是表观遗传学重要研究内容之一。组蛋白乙酰化转移酶（HAC）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）协调进行着组蛋白的乙酰化。我们前期研究已表明HDAC抑制剂（HDACi）可诱导神经干细胞(NSCs)定向分化，然而其机制有待深入探讨；近年的实验研究提示mTOR信号通路参与了细胞的发育，我们前期结果强烈提示PI3K/AKT/mTOR/S6K信号通路可能参与HDACi调控NSCs的定向分化。本课题拟采用形态学、分子生物学、电生理、行为学、药理学、表观遗传学、RNAi等技术和方法，从分子、细胞和动物水平，解析HDACi调控NSCs分化的作用和机制及其在转基因痴呆鼠中的论证。这不仅阐明了HDACi诱导NSCs定向分化的新机制，为干细胞诱导分化提供新靶点；也对AD发病机理的阐明和AD靶点药物的研发均具有重要意义。

结项摘要

组蛋白乙酰化是表观遗传学重要研究内容之一。组蛋白乙酰化转移酶（HAC）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）协调进行着组蛋白的乙酰化。我们利用HDAC抑制剂（HDACi）作用于干细胞包括神经干细胞(NSCs)和胚胎干细胞(ESCs)，研究表明HDACi可诱导NSCs和ESCs定向分化并探讨了其作用机制；我们研究提示mTOR信号参与了神经干细胞的发育和分化，且通过PI3K/AKT/mTOR/S6K信号参与HDACi调控NSCs的定向分化；同时进一步说明了mTOR信号可能通过影响细胞整体和特定神经元基因Ngn1的表观遗传学修饰（包括DNA甲基化/去甲基化、组蛋白甲基化）从而调控细胞分化（Stem Cell Reports 2017;8(5):1256-1269. 中华生物医学工程杂志，2014，20（6）：423~427），此外，我们也利用HDACi腹腔注射老年痴呆鼠模型（AD），观察到HDACi可逆转或改善AD的功能障碍（Mol Neurobiol. 2015;51(1):300-12.），此研究解析了HDACi调控NSCs分化的作用和新机制；也对AD发病机理的阐明和AD靶点药物的研发均具有重要意义。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Histone modifications contribute to cellular replicative and hydrogen peroxide-induced premature senescence in human embryonic lung fibroblasts
组蛋白修饰有助于人胚胎肺成纤维细胞的细胞复制和过氧化氢诱导的过早衰老
  • DOI：
    10.3109/10715762.2014.893580
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Free Radical Research
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Zhang Wenjuan;Hu Dalin;Ji Weidong;Yang Linqing;Yang Jianping;Yuan Jianhui;Xuan Aiguo;Zou Fei;Zhuang Zhixiong
  • 通讯作者：
    Zhuang Zhixiong
组蛋白去乙酰化酶抑制剂促大鼠胚胎干细胞向神经元分化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中华生物医学工程杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张西;宣爱国;徐丽萍;龙大宏;洪乐鹏
  • 通讯作者：
    洪乐鹏
Metformin treatment prevents amyloid plaque deposition and memory impairment in APP/PS1 mice
二甲双胍治疗可预防 APP/PS1 小鼠的淀粉样斑块沉积和记忆障碍
  • DOI：
    10.1016/j.bbi.2017.12.009
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Brain Behav Immun
  • 影响因子：
    15.1
  • 作者：
    Ou Z;Kong X;Sun X;He X;Zhang L;Gong Z;Huang J;Xu B;Long D;Li J;Li Q;Xu L;Xuan A
  • 通讯作者：
    Xuan A
PPARα Agonist Fenofibrate Ameliorates Learning and Memory Deficits in Rats Following Global Cerebral Ischemia
PPARα 激动剂非诺贝特改善全脑缺血后大鼠的学习和记忆缺陷
  • DOI：
    10.3847/1538-4357/acf0c0
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Mol Neurobiol
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Xuan AG;Chen Y;Long DH;Zhang M;Ji WD;Zhang WJ;Liu JH;Hong LP;He XS;Chen WL
  • 通讯作者：
    Chen WL
PI3K/AKT/mTOR Signaling Mediates Valproic Acid-Induced Neuronal Differentiation of Neural Stem Cells through Epigenetic Modifications
PI3K/AKT/mTOR 信号传导通过表观遗传修饰介导丙戊酸诱导的神经干细胞的神经元分化
  • DOI：
    10.1016/j.stemcr.2017.04.006
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Stem Cell Reports
  • 影响因子：
    5.9
  • 作者：
    Zhang X;He X;Li Q;Kong X;Ou Z;Zhang L;Gong Z;Long D;Li J;Zhang M;Ji W;Zhang W;Xu L;Xuan A
  • 通讯作者：
    Xuan A

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    张文娟

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宣爱国的其他基金

利用新方法筛选和验证神经干细胞分化的特异相关基因
  • 批准号：
    30900728
  • 批准年份：
    2009
  • 资助金额：
    20.0 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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