PAK5调控大肠癌细胞转移及凋亡抵抗的分子机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81101610
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    22.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1809.肿瘤复发与转移
  • 结题年份:
    2014
  • 批准年份:
    2011
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

我们前期工作已经证明:PAK5在大肠癌的演化过程中,表达逐步增强,并调节整合素介导的大肠癌细胞粘附以及迁移,通过磷酸化BAD介导喜树碱诱导的大肠癌细胞凋亡抵抗,提示PAK5参与大肠癌的演化过程,但PAK5参与大肠癌粘附、迁移以及凋亡抵抗的机制尚待进一步研究。PAK5作为小GTP酶Cdc42的下游靶蛋白,二者相互作用可能参与了细胞的粘附、迁移以及凋亡抵抗过程。因此,本项目将构建PAK5全长、Cdc42结合位点突变以及激酶活性突变质粒,采用基因转染、共转染以及RNA干扰技术, 研究PAK5和Cdc42的相互作用对整合素介导的大肠癌细胞粘附、迁移、侵袭、细胞骨架重排、丝/片状伪足形成过等生物学行为的影响;研究PAK5和Cdc42的相互作用是否通过PIP3-Akt-BAD以及Raf-1-BAD两条信号通路磷酸化BAD并介导化疗药物诱导的细胞凋亡抵抗,为大肠癌转移的防治以及临床选择化疗药物提供依据。

结项摘要

本项研究发PAK5以及Cdc42在大肠癌细胞以及组织中高表达,且二者存在相互用作,导致PAK5转移至片状伪足,并和整合素相互作用,增强大肠癌细胞的迁移以及侵袭能力;但是在细胞中转染与Cdc42相互作用位点突变质粒flag-PAK5△CRIB,PAK5不能转位至片状伪足,并且细胞的迁移以及侵袭能力降低。转染与Integrin相互作用位点突变质粒flag-PAK5△IBD质粒后,PAK5仍可以转移至片状伪足,但迁移能力以及侵袭能力减弱,但增殖能力无变化。由此证明:PAK5和Cdc42相互作用转移片状伪足,并和Ingterin相互作用,促进细胞迁移以及侵袭;不影响细胞的增值。而转染PAK5激酶活性突变质粒flag-PAK5△478KM质粒后,细胞增值能力降低,但迁移和侵袭能力不变,说明PAK5激酶活性可以促进细胞增增殖,对细胞迁移与侵袭无影响。.同时本研究发现PAK5抑制细胞凋亡,通过转染flag-PAK5△CRIB,flag-PAK5△CRIB,flag-PAK5△IBD以及flag-PAK5wt质粒发现,PAK5激酶活性突变后,细胞凋亡增加,而与Cdc42以及Integrin结合位点突变质粒对凋亡无影响。进一步研究发现具有激酶活性的PAK5通过在ser112直接磷酸化BAD 以及通过PI3K-AKT通路在Ser136位磷酸化BAD,进而抑制细胞凋亡。并且在体外实验证明PAK5促进肿瘤增值与转移。.除了PAK5 并非通过Raf-1在Ser -112位磷酸化BAD 外,本研究结果基本与预期假设相符,培养博士研究生1名,硕士研究生1名,SCI文章接收一篇,余文章手稿正在撰写中,获广东省科技进步奖1项。

项目成果

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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