MiR-22/自噬/NLRP3信号通路参与锰中毒引起学习记忆能力损伤机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81803186
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
22.0万
负责人：
王迪雅
依托单位：
中国人民解放军第四军医大学
学科分类：
H3001.环境卫生
结题年份：
2021
批准年份：
2018
项目状态：
已结题
起止时间：
2019-01-01 至2021-12-31

项目参与者：
蒋文凯；刘新秦；苏鹏；张倩；卢环宇；
关键词：
环境毒理学自噬 NLRP3 锰微小核糖核酸-22

项目摘要

Excessive accumulation of manganese (Mn) in hippocampus leads to hippocampal-dependent impairment of learning and memory, which is associated with the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). Therefore, it is the key factor to explore the mechanism of Mn-induced neurodegeneration in the hippocampus. Our previous study has found autophagy dysfunction and NLRP3/CASP1 inflammasome pathway activation, but the decrease of miR-22 expression in hippocampus in Mn-induced impairment of learning and memory ability murine model. Additionally, we found that both of NLRP3 and autophagy-related protein p38α 3’UTR have the potential binding sites for miR-22, which indicates miR-22 involves in the transcription regulation of NLRP3 and p38α. On this basis, this program aims to investigate the regulatory effect of miR-22 for autophagy and NLRP3/CASP1 inflammasome mediated neuroinflammation during the process of Mn-induced hippocampal-dependent impairment of learning and memory through molecular biology technology and in vitro and in vivo study. This study represents a significant advance in better revealing the neurotoxicity of Mn-induced neurodegeneration, as well as providing a promising therapeutic strategy for the prevention and protection of AD.

重金属锰的过量暴露将蓄积在人体中枢神经系统的海马脑区，造成学习记忆能力损伤，引起类阿兹海默综合症的临床症状。因此探索锰对海马脑区的神经毒理机制至关重要。课题组前期发现锰暴露引起小鼠学习记忆能力损伤过程中，海马脑区自噬功能紊乱，NLRP3炎症体通路活化，而miR-22表达降低；同时还发现miR-22与NLRP3和自噬相关蛋白p38α 3’UTR区存在结合位点，参与了转录后调控。据此，本课题拟通过建立锰中毒动物和细胞模型，应用分子生物学技术，探索miR-22对自噬和NLRP3炎症体介导的神经炎症反应的双向调控机制，通过调控miR-22恢复自噬功能，控制神经炎症，有效恢复海马脑区的学习记忆能力，为阐明锰的神经毒理机制，进而为探索类阿兹海默综合症的防御和治疗策略，促进其转归提供新靶点和思路。

结项摘要

重金属锰作为人体的必须微量元素，过量暴露会在人体中枢神经系统的海马脑区蓄积，造成学习记忆能力损伤，诱发类阿尔兹海默症的临床症状。因此探索锰对海马脑区的神经毒理机制至关重要。课题组通过建立锰中毒动物和细胞模型，利用分子生物学、细胞生物学、动物行为学等实验技术，探索了miR-22对自噬和NLRP3炎症体介导神经炎症反应的双向调控机制。研究发现锰暴露能够引起海马区自噬紊乱并诱导小胶质细胞活化，激活NLRP3炎症体通路介导神经炎症反应，诱发海马神经元损伤效应，导致小鼠海马依赖性学习和记忆能力障碍。此外，我们证明了miR-22靶向调控NLRP3和p38 α。通过AAV病毒脑立体定位注射以及BV2小胶质细胞转染实验建立了体内外miR-22过表达模型，发现过表达miR-22能够抑制NLRP3炎症体及相关炎性因子的表达，并且抑制自噬相关蛋白的表达，缓解NLRP3炎症体通路介导的神经炎症反应和自噬功能障碍，从而恢复海马依赖性学习和记忆能力。本研究为阐明锰的神经毒理机制，进而为探索类阿兹海默综合症的防御和治疗策略，促进其转归提供新靶点和思路。