NuRD复合体的新型亚基在促进胰腺癌细胞血管新生和转移中的作用机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81602473
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    司文喆
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

NuRD (The Nucleosome Remodelling and Histone Deacetylase complex) contains several core subunits and has also been implicated in the regulation of transcriptional events that are integral to cancer progression. There was only one paper that MTA1/NuRD is highly expressed in pancreatic cancer cell line. However, the mechanistic role of NuRD in pancreatic cancer cells remains an intriguing topic. In light of our previous finding that histone methyltransferase G9A is a component of the NuRD complex, we are interested in whether additional subunit or enzymatic activities that are associated with this complex and whether the role, if any, of NuRD is involved in the angiogenesis and metastasis of pancreatic cancer cells. We will focus on the search for histone methyltransferase SET8 as a new subunit of NuRD complex by a quantitative approach based on affinity purification-mass spectrometry combined with fast protein liquid chromatography system. Chromatin immunoprecipitation sequence will be used to uncover the molecular mechanisms for the target genes regulated by SET8 and NuRD. Molecular, biochemical, cell biological techniques as well as model animal strategy will be further used to reveal the biological significance for the complex. Over all, we will elaborate that SET8 is a new subunit of the NuRD complex, and involved in angiogenesis and metastasis of pancreatic cancer, providing a molecular mechanism underlying the role of SET8/NuRD in cancer metastasis and supporting the pursuit of SET8/NuRD as potential targets for pharmacological intervention in patients with pancreatic cancer.
NuRD是一个包含多亚基的复合体，其在多种恶性肿瘤的发生发展中发挥表观遗传学调控作用，但在胰腺癌中的作用尚不清楚。申请者前期研究证实，组蛋白甲基转移酶G9A（H3K9位点）可以作为NuRD复合体的新亚基而发挥生物学作用。此外，本项目申请者在预实验中通过亲和纯化-质谱、快速蛋白液相色谱等高通量方法筛选出组蛋白甲基转移酶SET8（H4K20位点）可能是胰腺癌细胞中NuRD复合体的新亚基。本项目将进一步明确SET8与NuRD复合体在胰腺癌细胞中的相互作用及其调控机制。利用免疫共沉淀测序，确定SET8和NuRD复合体在胰腺癌细胞中共同调控的下游靶基因。继而，在离体培养的胰腺癌细胞、胰腺癌种植瘤动物模型及胰腺癌患者的组织标本中，进一步探讨SET8作为NuRD复合体的新亚基对胰腺癌细胞的血管生成和转移的影响及作用机制。本项目将为研究胰腺癌发生发展的机制提供新的线索，并且为治疗胰腺癌提供潜在的作用靶点。

结项摘要

胰腺癌是一种恶性程度极高，病情发展快，迅速恶化，预后很差的消化系统肿瘤，既存在基因突变又存在表观遗传变化。NuRD复合体是一个包含多亚基的复合体，其在多种恶性肿瘤的发生发展中发挥表观遗传学调控作用，但在胰腺癌中的作用尚不清楚。本项目利用生物信息学分析发现，MTA2/NuRD复合体在胰腺癌组织中高表达，通过免疫组化染色的方法，检测MTA2与胰腺癌分级程度相关。通过染色质免疫共沉淀测序鉴定出肿瘤抑制因子PTEN是MTA2调控胰腺癌进程的靶基因，从细胞水平和动物水平两个层面验证MTA2通过抑制PTEN，激活PI3K/Akt信号通路，促进胰腺癌的增殖，迁移和侵润等作用。鉴于组蛋白甲基转移酶SET8在上皮间质化，细胞增殖，DNA损伤修复中的重要作用，推测SET8可能在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。那么，对于胰腺癌来说，SET8发挥着怎样的功能呢，机制尚不明确。本研究证明，在胰腺癌细胞中，证明SET8作为MTA1/NuRD复合体的亚基、发挥酶活性，协同MTA1/NuRD复合体在胰腺癌细胞中发挥转录调控作用的机制。本研究将为研究胰腺癌发生发展的机制提供新的线索，并且为治疗胰腺癌的治疗提供潜在的作用靶点。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The coordination between ZNF217 and LSD1 contributes to hepatocellular carcinoma progress and is negatively regulated by miR-101
ZNF217 和 LSD1 之间的协调有助于肝细胞癌的进展并受到 miR-101 的负调控
  • DOI：
    10.1016/j.yexcr.2019.03.017
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Experimental Cell Research
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Si Wenzhe;Zhao Yang;Zhou Jiansuo;Zhang Qiang;Zhang Yuan
  • 通讯作者：
    Zhang Yuan
MTA2-mediated inhibition of PTEN leads to pancreatic ductal adenocarcinoma carcinogenicity
MTA2介导的PTEN抑制导致胰腺导管腺癌致癌
  • DOI：
    10.1038/s41419-019-1424-5
  • 发表时间：
    2019-02-27
  • 期刊：
    CELL DEATH & DISEASE
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Si, Wenzhe;Liu, Xujun;Hong, Tianpei
  • 通讯作者：
    Hong, Tianpei
转移相关蛋白1在胰腺癌中高表达的临床意义及其作用机制分析
  • DOI：
    10.13699/j.cnki.1001-6821.2019.17.006
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国临床药理学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张蔷;刘旭骏;张园;安美憧;司文喆
  • 通讯作者：
    司文喆
SET7/9 promotes multiple malignant processes in breast cancer development via RUNX2 activation and is negatively regulated by TRIM21
SET7/9 通过 RUNX2 激活促进乳腺癌发展中的多种恶性过程，并受到 TRIM21 的负调控
  • DOI：
    10.1038/s41419-020-2350-2
  • 发表时间：
    2020-02-26
  • 期刊：
    CELL DEATH & DISEASE
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Si, Wenzhe;Zhou, Jiansuo;Cui, Liyan
  • 通讯作者：
    Cui, Liyan
Suppression of Gut Bacterial Translocation Ameliorates Vascular Calcification through Inhibiting Toll-Like Receptor 9-Mediated BMP-2 Expression
通过抑制 Toll 样受体 9 介导的 BMP-2 表达抑制肠道细菌易位可改善血管钙化
  • DOI：
    10.1155/2019/3415682
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhao, Yang;Cai, Yan;Xu, Ming-Jiang
  • 通讯作者：
    Xu, Ming-Jiang

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  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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