逆转肝癌细胞耐药的CD13途径及CD13抑制剂的作用

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81503108
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    17.9万
  • 负责人：
    王学健
  • 依托单位：
    潍坊医学院
  • 学科分类：
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

We previously found that compared to parental PLC/PRF/5 cells, the CD13 level of human hepatocellular carcinoma drug resistant cell line established by long term induced of 5FU were significantly up-regulated. This might be related to drug resistance. Phosphorylation of MAPK signal pathway related protein in resistant strains was very low. However, phosphorylation of Hsp27 and CREB were very high. CD13 inhibitor bestatin could down-regulate the phosphorylation of Hsp27 of parental cells. 5FU and Bestatin could up-regulate the cellular ROS level of parental cells. 5FU combination with Bestatin and compound 5FU-Bestatin which was designed and synthesized according to molecular hybridization and collaborative prodrug principles were all more sensitive to resistant strains than the single use of 5FU. Therefore, in this project we will use a variety of methods to explore the relationship between CD13 and intracellular ROS accumulation, cell apoptosis and cellular efflux using CD13- signal transduction- key protein- functional changes- drug resistance as the main line. Research on mechanism of drug-resistant and reversal of drug-resistant by Bestatin, and evaluate the antitumor activity of 5FU-Bestatin. To propose idea for reversing multidrug resistance and evaluate the candidate lead compound for cancer treatment.
前期发现，由5FU长期诱导建立的人肝癌耐药细胞株，相对亲本细胞PLC/PRF/5，其CD13水平明显上调，可能与其耐药性有关；该耐药株的MAPK相关信号通路蛋白磷酸化水平大多较低，Hsp27、CREB磷酸化水平较高，而CD13抑制剂Bestatin能下调亲本细胞Hsp27的磷酸化水平；5FU和Bestatin都能上调亲本细胞的胞内ROS水平，5FU与Bestatin联合用药及通过分子杂交和协同前药原理设计合成的化合物5FU-Bestatin，对耐药株的敏感性均明显优于单用5FU。因此，本课题拟以CD13-信号转导-关键蛋白-功能变化-耐药为主线，采用多种方法探讨CD13与胞内ROS蓄积、细胞凋亡、细胞主动外排的关系。研究耐药株耐药及Bestatin逆转耐药株耐药的机制，并评价5FU-Bestatin的抑瘤活性。为逆转多药耐药提出思路，为肿瘤治疗评价候选先导化合物。

结项摘要

肿瘤耐药是患者死亡的重要原因，我们前期发现，由化疗药5FU长期诱导建立的人肝癌耐药细胞株，相对亲本细胞CD13表达水平明显上调，提示可能与其耐药性有关。本项目围绕CD13与肝癌耐药的关系开展研究，我们发现：① 5FU等化疗药能上调多种肿瘤细胞CD13表达，CD13抑制剂、中和抗体和siRNA均能增强化疗药的细胞毒作用，过表达CD13使细胞耐受化疗药，而沉默CD13使细胞对化疗药敏感。机制研究表明，CD13能激活P38/Hsp27/CREB通路，诱导细胞耐药，抑制CD13能下调该通路，P38/Hsp27通路阻断剂及CREB抑制剂均能增强5FU的细胞毒作用。由CD13抑制剂Ubenimex与5FU偶联形成的新化合物BC-02，体内外均能缓慢水解释放出Ubenimex和5FU。该化合物对多种肿瘤细胞和耐药细胞株的IC50数据明显优于5FU、5FU与Ubenimex 1:1联合用药组；普通肝癌H22细胞荷瘤鼠及耐5FU的H22细胞荷瘤鼠模型，BC-02的抑瘤活性也明显优于5FU和1:1联合用药组。② 细胞自噬参与肝癌耐药过程，过表达CD13能激活MEK/Erk通路促进自噬诱导细胞耐药，抑制CD13或通路阻断剂均能下调自噬，使细胞对化疗药敏感。③ 由肝癌细胞诱导的干细胞球，CD13高表达，抑制CD13能上调胞内ROS诱导DNA链断裂，抑制干细胞球形成。以上研究表明，CD13能促进肝癌耐药，抑制CD13可以作为逆转肝癌耐药，提高化疗效果的手段。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
BC-02 eradicates liver cancer stem cells by upregulating the ROS-dependent DNA damage
BC-02 通过上调 ROS 依赖性 DNA 损伤来根除肝癌干细胞。
  • DOI：
    10.3892/ijo.2017.4159
  • 发表时间：
    2017-12-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Dou, Chunhui;Fang, Chunyan;Wang, Xuejian
  • 通讯作者：
    Wang, Xuejian
Leucine aminopeptidase 3 promotes migration and invasion of breast cancer cells through upregulation of fascin and matrix metalloproteinases-2/9 expression
亮氨酸氨肽酶 3 通过上调肌成束蛋白和基质金属蛋白酶-2/9 的表达来促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭。
  • DOI：
    10.1002/jcb.27638
  • 发表时间：
    2019-03-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CELLULAR BIOCHEMISTRY
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Fang, Chunyan;Zhang, Jian;Wang, Xuejian
  • 通讯作者：
    Wang, Xuejian
CD13 Inhibition Enhances Cytotoxic Effect of Chemotherapy Agents.
CD13 抑制增强化疗药物的细胞毒性作用。
  • DOI：
    10.3389/fphar.2018.01042
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Frontiers in pharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Zhang J;Fang C;Qu M;Wu H;Wang X;Zhang H;Ma H;Zhang Z;Huang Y;Shi L;Liang S;Gao Z;Song W;Wang X
  • 通讯作者：
    Wang X
Inhibition of leucine aminopeptidase 3 suppresses invasion of ovarian cancer cells through down-regulation of fascin and MMP-2/9.
抑制亮氨酸氨肽酶 3 通过下调肌成束蛋白和 MMP-2/9 抑制卵巢癌细胞的侵袭。
  • DOI：
    10.1016/j.ejphar.2015.10.039
  • 发表时间：
    2015-12
  • 期刊：
    European Journal of Pharmacology
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Wang Xuejian;Shi Lihong;Deng Yilin;Qu Meihua;Mao Shumei;Xu Liyan;Xu Wenfang;Fang Chunyan
  • 通讯作者：
    Fang Chunyan
New Method for Detecting the Suppressing Effect of Enzyme Activity by Aminopeptidase N Inhibitor
检测氨肽酶 N 抑制剂抑制酶活性效果的新方法。
  • DOI：
    10.1248/cpb.c18-00667
  • 发表时间：
    2019-02-01
  • 期刊：
    CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN
  • 影响因子：
    1.7
  • 作者：
    Liu, Huijie;Wang, Xuejuan;Wang, Xuejian
  • 通讯作者：
    Wang, Xuejian

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  • 通讯作者：
    王学健

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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