基于处方序列对称分析的常见急性药品不良反应主动监测与预警模型研究

Adverse drug reactions (ADRs) are a serious hazard. Surveillance and early warning of ADRs are preconditions for effective and timely treatment. The current surveillance is largely reliant on two methods. The first is patients’ spontaneous reporting which is unable to calculate the incidence and has large amount of missing reports. The second is conventional epidemiological survey which is time- and resource-consuming. Both methods have a time lag and cannot identify ADR signals in real time. Moreover, the existing early warning system for ADRs is based on current knowledge and cannot provide risk warnings for unknown ADRs. My previous research has preliminarily proved that the prescription sequence symmetry analysis (PSSA) is an effective ADR signal mining method tested within the medical insurance database. Nevertheless, PSSA has rarely been applied to a single-center electronic medical record system and its validity is unknown. There is also a lack of criteria for parameter selection and methods to identify outcomes. This study aims to establish an ADR active surveillance and early warning model for common acute ADRs using PSSA based on hospital electronic medical records data. It addresses three scientific issues: 1) evaluating the model validity and exploring effects of parameters on the model validity; 2) establishing a risk of bias assessment tool and a classification & grading standard for positive signals; 3) comprehensive conclusion method of outcome indicators under different conditions. Through this research, the dynamic linkage of data-driven active surveillance and early warning system can be realized, providing decision support for safe clinical medication use, reducing the harm of ADRs and having good social benefits.

药品不良反应危害严重，开展监测和及时预警是进行有效干预的基础。现有监测手段主要依赖自发报告和流行病学专题调查，前者无法计算发生率、缺漏报严重，后者费时费力，时效性差；现有预警系统则多基于已有的知识库，无法对潜在的未知不良反应作出风险提示。本人的前期研究已初步证明处方序列对称分析作为一种不良反应信号挖掘方法在医保数据库中具有较好的有效性，但其在单中心电子病历系统中的应用较少且真实性未知，模型的参数选择、结局判定方法等缺乏标准。本研究旨在使用处方序列对称分析建立并优化基于医院电子病历数据的常见急性药品不良反应主动监测与预警模式，拟解决三个关键科学问题：模型的结果真实性及相关参数对模型效度的影响机制；阳性信号的偏倚风险评估和分类分级标准；不同条件下综合判定结局指标的方法。通过本研究，可实现数据驱动的主动监测与预警系统的动态联动，为临床安全用药提供决策支持，减少不良反应的危害，具有良好的社会效益。

药品安全是重大的民生和公共安全问题，开展药品不良反应监测和预警是重要的管理手段。现有监测方式主要依赖自发报告和流行病学专题调查，前者无法计算发生率、缺漏报严重，后者费时费力，时效性差；现有预警系统则多基于已有的知识库，无法对潜在的未知不良反应作出风险提示。处方序列对称分析（PSSA）是一种大数据情景下的高效药品不良反应信号挖掘方法。本研究围绕处方序列对称分析在药品安全主动监测中的应用和方法学，开展了三方面研究：①明确了核心数据集定义，建立了数据清洗与标准化的工作流程。②评价处方序列对称分析在不同类型数据库中发现药品不良反应信号的模型真实性与可行性，制定模型参数的优化策略，探讨综合的结局判定方法。研究发现，PSSA更适用于能够更全面地记录患者完整用药行为的数据库，模型具有较好的特异度，但灵敏度较低。可以通过调整阳性信号阈值，合理选择间隔期与洗脱期等方法优化模型，提高模型的效度。在结局判定方面，基于单一策略识别不良反应的准确度不佳，本研究提出了一种基于回顾性电子健康大数据的药品不良反应结局指标的综合提取策略。③基于优化后的处方序列对称分析模型，建立了识别未知药品不良反应的方法学，制定了阳性信号的筛选标准和PSSA偏倚风险的评价表单，开发了药品不良反应主动监测系统，并通过两项示范研究的开展探索了常见急性药品不良反应的主动监测模式。总之，本研究为今后及时发现药品不良反应信号提供了新的方法学参考，研究中制定的模型评价金标准和药品不良反应结局判定方法等也可为基于电子健康大数据的其他相关研究提供借鉴。本研究构建的主动监测模型与系统现阶段可作为药品不良反应上报的补充，未来随着高质量纵向随访数据的积累和系统的不断优化，会进一步拓宽其使用价值。

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