长链非编码RNA-MEG3同时吸附微小RNA-376a和RNA结合蛋白YBX1调节卵巢癌微血管生成的分子机制研究

Angiogenesis plays an important role in the progression of ovarian cancer. Focus on the mechanism of angiogenesis in microvascular endothelial cells of ovarian cancer and screening of anti-angiogenic targets are crucial for the treatment of ovarian cancer. A large number literatures and our recent studies have proved that several RNA-related molecules and proteins play a key role in tumor angiogenesis, such as long non-coding RNA (lncRNA), microRNA (miRNA), RNA binding proteins. However, its RNA-mediated post-transcriptional regulatory mechanism in angiogenesis has not been elucidated clearly. Recently, we demonstrate that lncRNA MEG3 functions as a tumor suppressor gene in ovarian carcinoma-derived microvascular endothelial cells and has the biological function of regulating angiogenesis. Furthermore，we confirm oncomiR role of miR-376a and find that miR-376a bind competitively with RNA binding protein YBX1, both them can be sponged by MEG3, and then affect the expression of target mRNA. Further studies should focus on the molecular mechanisms that lncRNA MEG3 serves as a sponge to miR-376a and a competing endogenous (ce)RNA for RNA binding protein YBX1, and then inhibit angiogenesis. These studies can broaden our understanding of the mechanisms of RNA-mediated post-transcriptional regulation and provide potential targets for anti-angiogenic therapy.

血管生成在卵巢癌的发展过程中有着重要的作用，研究肿瘤微血管内皮细胞血管生成的机制和筛选抗血管生成靶点对卵巢癌治疗具有重要意义。大量文献和我们最近的研究证明，RNA相关分子和蛋白，包括长链非编码RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）和RNA结合蛋白在肿瘤血管生成中发挥关键作用，但其转录后调控的机制尚不完全清楚。最近我们在卵巢癌微血管内皮细胞中发现抑癌基因lncRNA MEG3具有调控血管生成的生物学功能；鉴定了miR-376a具有癌miR功能；同时发现miR-376a与RNA结合蛋白YBX1竞争结合，都能被MEG3吸附，影响下游靶mRNA表达。本课题拟在此基础上，深入研究lncRNA MEG3 “海绵”吸附miR-376a和RNA结合蛋白YBX1，抑制血管生成的分子机制。这些研究可以拓展RNA在转录后调控机制的认识，并为抗血管生成治疗提供潜在靶点。

血管生成在卵巢癌的发展过程中有着重要的作用，研究卵巢癌肿瘤细胞和微血管内皮细胞血管生成的RNA相关分子机制和筛选抗血管生成靶点对卵巢癌治疗具有重要意义。课题组一共有以下3项结果：（1）在卵巢癌微血管内皮细胞中发现抑癌基因LncRNA MEG3具有调控血管生成的生物学功能；鉴定了miR-376a具有癌miR功能；同时发现miR-376a与RNA结合蛋白YBX1竞争结合，都能被MEG3吸附，影响下游靶mRNA表达。本课题深入研究LncRNA MEG3 “海绵”吸附miR-376a和RNA结合蛋白YBX1，抑制血管生成的分子机制。这些研究可以拓展RNA在转录后调控机制的认识，并为抗血管生成治疗提供潜在靶点。（2）我们发现 N6甲基腺苷（m6A）RNA甲基化的蛋白质表达水平的改变，包括甲基转移酶样14（METTL14），与卵巢癌的发生有关。在这部分研究中，我们使用肿瘤TCGA和GEO数据库评估了10种m6A甲基化调节因子，进行生物信息学和生存曲线分析。我们发现由于拷贝数变异（CNVs）导致的METTL14表达降低与卵巢癌患者生存率低有关。我们用METTL14表达载体转染卵巢癌SKOV-3细胞，然后用放线菌素D处理细胞进行RNA相关分子分析，以了解METTL14在卵巢癌中的作用以及潜在的分子机制。我们的研究结果为METTL14修饰和m6A-RNA调控卵巢癌提供了重要的信息。（3）分子生物学实验方面，YBX1究竟如何发挥RNA结合蛋白作用？在机制上，RNA结合蛋白YBX1可与长链非编码RNA结合。然后通过LncRNA-YBX1复合物引导到靶分子的非翻译区，从而引起RNA降解。这部分分子生物学实验成果发表于Science Advances（IF=13.117分，共同第一作者）。

内容获取失败，请点击重试