新型糖尿病治疗药物(GLP-1R和FFAR1双重激动剂)的分子构建、活性评估及作用机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81872734
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    钱海
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Glucagon like peptide -1 (GLP-1) has excellent hypoglycemic activity, but it is easy to be degraded in vivo. The GLP-1 analogs in the market are affected by the long side chain that their agonist activity and hypoglycemic activity are reduced to some extent. The free fatty acid receptor 1 (FFAR1) agonist can response to lipid signal, and can be used as the "amplifier" of GLP-1 to promote the release of insulin. At the same time, it can be slowly released as it is closely combined with the serum albumin. The subject aims to get GLP-1R/FFAR1 dual agonists by combining the potent FFAR1 agonists and adjustable GLP-1 analogues with different linkers based on mechanism design. The target compounds will be evaluated on GLP-1R/FFAR1 agonist activity, enzyme resistance, plasma stability and hypoglycemic activity in vivo. To prolong the half-time of GLP-1 derivatives, and improve their hypoglycemic activity, the obtained candidates can be further researched the synergetic mechanisms and metabolism. Ultimately, the information obtained from the structure modification for the hypoglycemic effect and half-life, as well as the exploration of interaction with receptors, will provide us a theoretical basis for the dual receptor agonists to initiate a new area for the treatment of diabetes.
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)降糖活性优异，但体内易被降解，半衰期短。已上市的GLP-1 类似物，受长效化侧链影响，其受体激动及降糖活性均不同程度地降低。而游离脂肪酸受体1 (FFAR1)激动剂既能响应脂质信号，作为GLP-1的“信号放大器”，协同促进胰岛素释放，又能与血清白蛋白紧密结合，缓慢释药。本课题利用同一靶细胞上不同信号通路，基于机制设计，将FFAR1强效激动剂以不同连接臂缀合到优选GLP-1的可修饰氨基酸位点上，得到GLP-1R/F FAR1双重激动剂。对目标化合物进行两受体激动活性、酶及血浆稳定性及整体动物降糖活性评估。期望延长GLP-1衍生物作用时间的同时，更大限度地提高其降糖活性，获得可进一步开发的候选药物，继而对优选化合物进行深入的协同增效机制、体内外代谢模式研究，总结其结构变化对疗效和半衰期的影响规律，探索其与受体的作用模式，可望开辟糖尿病药物研究的新领域。

结项摘要

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)降糖活性优异，但体内易被降解，半衰期短。已上市的GLP-1类似物，受长效化侧链影响，其受体激动及降糖活性均不同程度地降低。而游离脂肪酸受体1(FFAR1)激动剂既能响应脂质信号，作为GLP-1的“信号放大器”，协同促进胰岛素释放，又能与血清白蛋白紧密结合，缓慢释药。本课题设计并合成了28个小分子FFAR1激动剂，在正常小鼠体内均有较强降血糖效果，最优化合物I-14 可以显著降低2 型糖尿病小鼠血糖值，具有良好的药代动力学性质且无潜在肝毒性风险；随后利用同一靶细胞上不同信号通路，基于机制设计，将FFAR1强效激动剂以不同连接臂缀合到优选GLP-1的可修饰氨基酸位点上，得到GLP-1R/FFAR1双重激动剂。所有缀合物在GLP-1R或GCGR高表达的HEK293细胞上检测对GLP-1R或GCGR的受体激动活性水平，以及进行腹腔糖耐量实验评估降糖活性，单次给药多次给糖腹腔糖耐量实验和2型糖尿病模型不禁食降糖实验评估长效化降糖时间。并对优选缀合物进行2型糖尿病模型小鼠的长期给药治疗实验，DIO模型小鼠食欲抑制实验，SD大鼠的胰岛素释放实验，及DIO模型小鼠的长期给药治疗实验以及ob/ob模型鼠的不禁食降糖实验。其中，缀合物 CY-5具有出色的降糖稳定时间和极好的体重稳定作用，有望进一步开发成为肥胖症和糖尿病的有效治疗药物。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（4）
GLP-1R agonists for the treatment of obesity: a patent review (2015-present)
用于治疗肥胖的 GLP-1R 激动剂：专利审查（2015 年至今）
  • DOI：
    10.1080/13543776.2020.1811851
  • 发表时间：
    2020-09-08
  • 期刊：
    EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS
  • 影响因子：
    6.6
  • 作者：
    Liu, Chunxia;Zou, Yuxing;Qian, Hai
  • 通讯作者：
    Qian, Hai
Synthesis and evaluation of redox-sensitive gonadotropin-releasing hormone receptor-targeting peptide conjugates
氧化还原敏感促性腺激素释放激素的合成及评价
  • DOI：
    10.1016/j.bioorg.2019.102945
  • 发表时间：
    2019-07-01
  • 期刊：
    BIOORGANIC CHEMISTRY
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Dai, Yuxuan;Yue, Na;Qian, Hai
  • 通讯作者：
    Qian, Hai
Discovery of novel potent GPR40 agonists containing imidazo 1,2-a pyridine core as antidiabetic agents
发现含有咪唑并 1,2-a 吡啶核心的新型强效 GPR40 激动剂作为抗糖尿病药物
  • DOI：
    10.1016/j.bmc.2020.115574
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Bioorganic & Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Zhiwen Ye;Chunxia Liu;Feng Zou;Yan Cai;Bin Chen;Yuxing Zou;Jiaxian Mo;Ting Han;Wenlong Huang;Qianqian Qiu;Hai Qian
  • 通讯作者：
    Hai Qian
Discovery of a novel GLP-1/GIP dual receptor agonist CY-5 as long-acting hypoglycemic, anti-obesity agent
发现新型 GLP-1/GIP 双受体激动剂 CY-5 作为长效降血糖、抗肥胖剂
  • DOI：
    10.1016/j.bioorg.2020.104492
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Bioorganic Chemistry
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Chunxia Liu;Chengye Li;Xingguang Cai;Yuxing Zou;Jiaxian Mo;Bin Chen;Yan Cai;Ting Han;Wenlong Huang;Hai Qian;Wenjie Zhang
  • 通讯作者：
    Wenjie Zhang
Novel lipid side chain modified exenatide analogs emerged prolonged glucoregulatory activity and potential body weight management properties
新型脂质侧链修饰的艾塞那肽类似物出现了延长的葡萄糖调节活性和潜在的体重管理特性
  • DOI：
    10.1016/j.bmc.2019.115070
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Bioorganic & Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Chengye Li;Xingguang Cai;Yuxuan Dai;Chunxia Liu;Xinzhou Bi;Jiaqi Zhou;Qifei Li;Lidan Sun;Wenlong Huang;Zhibo Hou;Hai Qian
  • 通讯作者：
    Hai Qian

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

长江下游地区倒Y形混凝土桥塔有效温度的预测与极值估计
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    东南大学学报（自然科学版）
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    顾斌;谢甫哲;钱海;雷丽恒
  • 通讯作者：
    雷丽恒
MgH2型复合敏化储氢乳化炸药的制备及其爆轰性能
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    化工学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    程扬帆;汪泉;龚悦;汤有富;袁和平;钱海;沈兆武
  • 通讯作者：
    沈兆武
内质网应激与金属毒作用机制关系的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    环境与健康杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    蒋旭超;张叶;钱海;马静;陆荣柱
  • 通讯作者：
    陆荣柱
长江下游地区倒Y形混凝土桥塔的三维日照温场及其效应研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中南大学学报（自然科学版）
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    顾斌;谢甫哲;钱海;雷丽恒
  • 通讯作者：
    雷丽恒
不同结合剂金刚石锯片精密锯切石英玻璃研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    现代制造工程
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    钱海;沈剑云;徐西鹏
  • 通讯作者：
    徐西鹏

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

钱海的其他基金

基于抗体的新型抗原靶向肽及其药物偶联物的构建、抗肿瘤活性及作用机制研究
  • 批准号：
  • 批准年份：
    2021
  • 资助金额：
    55 万元
  • 项目类别：
    面上项目
苦瓜多肽类似物的分子构建、降糖活性和作用机制研究
  • 批准号：
    81273376
  • 批准年份：
    2012
  • 资助金额：
    55.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码