基于亚甲基丙二酸酯不对称串联环化反应的天然产物全合成研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
21772224
项目类别：
面上项目
资助金额：
64.0万
负责人：
王丽佳
依托单位：
华东师范大学
学科分类：
B0107.天然产物全合成
结题年份：
2021
批准年份：
2017
项目状态：
已结题
起止时间：
2018-01-01 至2021-12-31

项目参与者：
程雨晶；刘华魁；周立；宋向阳；
关键词：
亚甲基丙二酸酯多环吲哚啉不对称催化串联环化天然产物

项目摘要

This proposal focuses on the building of polycyclic spiroindolines with trans- pyrrolidine unit, by means of enantioselective tandem formal [2 + 2 + 2] reactions of tryptamine derived-enamides with methylene malonate, as well as the first total synthesis of a series of optically active Malagasy alkaloids. Malagasy alkaloids are a type of polycyclic spiroindolines with a unique trans- pyrrolidine unit, which have shown remarkable potential value in the development of anti-tumor drugs and malaria treatments. However, almost all of the synthetic studies on the polycyclic spiroindolines in the past were concentrated to the construction of those with cis- pyrrolidine unit. The preliminary findings show that the [2 + 2 + 2] strategy for the construction of the core skeleton of Malagasy alkaloids is feasible, and both good yield and good enantioselectivity were obtained in the asymmetric version of the [2 + 2 + 2] reaction. The proposal provides new strategies for the route design of polycyclic spiroindoline natural products, and new thoughts for the asymmetric catalytic methodologies.

本项目针对含有反式四氢吡咯环结构的多环螺吲哚啉天然产物的结构特征，利用色胺衍生的烯胺和亚甲基丙二酸酯的不对称催化串联环化反应构筑天然产物的核心骨架，实现一系列Malagasy生物碱的首例对映选择性全合成。Malagasy生物碱是一类具有独特的反式四氢吡咯环结构的多环螺吲哚啉化合物，在抗疟疾、抗肿瘤等药物研发中具有重要的潜在应用价值。过去绝大部分对多环螺吲哚啉骨架的合成研究集中于含有顺式四氢吡咯环结构分子。初步的研究结果表明，基于亚甲基丙二酸酯的串联环化反应构建天然产物核心骨架的合成策略可行，在与色胺衍生物的不对称催化反应中能够取得良好的收率和对映选择性。本项目为含有多环螺吲哚啉骨架的天然产物提供全合成路线设计的新策略，为不对称催化方法学研究提供新思路。

结项摘要

Malagasy生物碱是一类具有独特的反式四氢吡咯环结构的多环螺吲哚啉化合物，在抗疟疾、抗肿瘤等药物研发中具有重要的潜在应用价值。过去绝大部分对多环螺吲哚啉骨架的合成研究集中于含有顺式四氢吡咯环结构分子。本项目主要针对具有多个立体中心的Malagasy家族生物碱等天然产物分子骨架的结构特征，利用色胺衍生的烯胺和亚甲基丙二酸酯的不对称催化串联环化反应构筑反式四氢吡咯环结构天然产物的核心骨架，实现了重要的天然产物Malagasy家族分子myrtoidine，12-hydroxymalagashanine和11-demethoxymyrtoidine的首次全合成以及malagashanine迄今为止最短步骤和最高收率的全合成；发展了亚烷基丙二酸酯及其类似物与吲哚类底物发生三组份不对称串联环化、不对称[3+2]环化反应等多个不对称催化新反应，高效地构建手性多环吲哚啉结构；此外，我们还针对具有重要生理活性的天然产物核心骨架，利用亚烷基丙二酸酯及其类似物与烯基醚、烯基磺酰胺、苯乙烯等富电子烯烃发生形式环加成，发展了几例高效不对称催化的新反应；利用所发展的方法学，实现了天然产物(+)-broussonetine G的全合成和(+)-broussonetine H的形式合成。本项目提供了Malagasy家族系列天然产物全合成路线设计的新思路和新方法，也为基于亚烷基丙二酸酯分子构建结构复杂的手性杂环化合物提供了高效的途径。