双重刺激响应性自组装磁性纳米载体对于光动力治疗和诊断成像的研究

Fast development of nanoparticle-based diagnosis–therapy combinative systems is urgent for cancer treatment. However, poor targeting ability, low diagnostic sensitivity, burst release, heterogeneity and drug resistance of tumors have seriously hindered the development of diagnosis–therapy system for clinical application. We plan to design a kind of Ce6-modified pH/redox-sensitive polypeptide that can act as polymer ligands to drive superparamagnetic iron oxide nanoparticles into an assembled magnetic nanocarriers to improve the stability of system and enhance the transfer efficiency of the photosensitizer through UV light-induced click reaction between thiol groups of the polymer ligands and double bonds of the surface ligands of the magnetic nanoparticle. These magnetic nanocarriers can target tumors by means of an external magnetic field and surface-charge switching that is induced by the acidic tumor extracellular microenvironment, which enhances the cellular uptake of nanocarriers. They can be destroyed in more acidic conditions and high concentration of GSH intracellular compartments to activate fluorescence, MR contrast, and treatment activity, which will in turn favor the early diagnosis of cancer and pH/redox-controlled release of singlet oxygen to selectively kill cancer cells. This project will promote the development of diagnosis–therapy integration strategies in biomedical field.

加速研究诊断治疗相结合纳米粒子体系用于癌症治疗已迫在眉睫。然而，较差的靶向能力、诊断的敏感度、可控释药能力以及肿瘤异质性和耐药性等问题，严重阻碍了诊疗一体化体系在临床上的应用。本项目拟使用光敏剂修饰的pH/还原敏感性聚氨基酸作为聚合物配体，利用紫外光诱导配体中的巯基基团与磁性纳米粒子表面配体中的双键发生点击化学反应，来促进自组装磁性纳米载体的形成，从而提高体系的稳定性并增强光敏剂的传送效率。这种磁性纳米载体可以通过外部磁场作用和肿瘤细胞外弱酸性环境诱导其表面电荷转换，实现载体在肿瘤部位靶向聚集，同时促进细胞摄取；当其进入肿瘤细胞内时，较低的pH值和高浓度的谷胱甘肽(GSH)将会“引爆”载体，开启荧光、核磁信号并促进癌症治疗，从而实现癌症的早期诊断和肿瘤细胞环境调控单线态氧的释放来选择性杀死癌细胞。此项目的实施将推动诊断和治疗相结合策率在生物医用领域的发展。

本项目针对如何解决光敏剂在体内传递过程中所遇到的程序性障碍等关键问题进行研究。基于光敏剂-堆积和疏水之间相互作用所诱导的淬灭效应以及有效传递光敏剂到达肿瘤细胞并激活光敏剂的需求，设计合成了一系列肿瘤微环境响应性的光敏剂修饰的聚合物配体，以此驱动小粒径Fe3O4纳米粒子或金属离子，以构建具有延长血液循环时间、加强细胞内化和体内激活光动力效应的多功能诊疗试剂，成功实现了体内、体外肿瘤成像指引的光动力治疗。我们首先设计了一种肿瘤pH梯度响应且光敏剂修饰的聚氨基酸配体，对比小分子光敏剂，该配体增加了其亲水性并降低了刚性，而且它还能驱动小尺寸Fe3O4纳米粒子自组装成肿瘤pH梯度响应性诊疗试剂。该纳米试剂能够有效提高光敏剂的负载效率。并且在体内传递过程中可以有效抑制光敏剂的光毒性。同时，它们表面带有的负电性可以延长血液循环时间和加强肿瘤靶向聚集。随后，肿瘤细胞外酸性微环境将诱导其表面电荷从负电荷转化成正电荷，加强细胞内化。当进入肿瘤细胞后，酸性更强的肿瘤环境将会瓦解该纳米试剂，以打破光敏剂的聚集诱导淬灭效应，从而加强具有细胞毒性的单线态氧的产生来有效抑制肿瘤的增长，而且释放的Fe3O4纳米粒子可以作为T2核磁造影试剂用于癌症诊断和指引光动力治疗。基于上述研究成果，我们用聚(异丁烯-alt-马来酸酐)聚合物为模板，在其侧链分别修饰二硫键连接的二氢卟吩e6（Ce6）、pH敏感性基团和聚乙二醇，所产生的新颖的聚合物配体可以与钆离子通过配位作用，获得具有pH和氧化还原双重响应性的纳米试剂。该纳米试剂展现了pH诱导表面电荷转化加强肿瘤靶向和细胞摄取的能力，进入细胞后，pH和氧化还原响应将会激活荧光和T1核磁成像用于指引加强的光动力治疗。本研究所构建的多种诊疗纳米粒子，能克服光敏剂在体内靶向传递过程中和光动力治疗中的所遭遇的壁垒，为光动力治疗实现早日临床转化提供了新思路和新的策略。

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