靶向CD30放射免疫探针的制备及在淋巴瘤患者显像和治疗机制的研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81771860
项目类别：
面上项目
资助金额：
50.0万
负责人：
杨吉刚
依托单位：
首都医科大学
学科分类：
H2704.核医学诊断与治疗
结题年份：
2021
批准年份：
2017
项目状态：
已结题
起止时间：
2018-01-01 至2021-12-31

项目参与者：
弓建华；李春林；袁磊磊；王蓉；刘亭廷；苏卫红；阚英；刘洁；刘俊；
关键词：
CD30 99mTc 核医学显像放射免疫治疗 188Re

项目摘要

Targeted CD30 immunotherapy has been used in the recurrent, refractory Hodgkin’s lymphoma and anaplastic large cell lymphoma (HL/ALCL). This therapy has good clinical therapy response. However, the indication of these targeted medicine limited in the certain stage of HL/ALCL. The positive expression of CD30 can also be found in other type lymphoma, except for the HL/ALCL. The research group of the project has produced anti-CD30 monoclonal antibody (IMB30-16), which had good affinity with CD30 molecule of lymphoma cell. In order to enhance the therapy response of immune-targeting CD30 medicine, to enlarge the indication of these medicine, and to investigate the mechanism of IMB30-16 in the treatment of CD 30 positive lymphoma, the present research wanted to label IMB30-16 with 99m-Technetium and 188-Rhenium, to find the labeling method and condition, physiochemical property, in vitro activity, in vivo biological property by molecule, cell and animal different level study. At last, we hope to get targeting CD30 radioimmunity imaging and therapy medicine, and to investigate the action mechanism of 188Re-IMB30-16 in CD30 positive lymphoma.

靶向CD30的免疫治疗已用于复发性难治性霍奇金淋巴瘤/间变性大细胞淋巴瘤（HL/ALCL）,且有较好的临床治疗效果。但这些靶向药物的适应范围仅限于HL/ALCL的某些阶段,而CD30的表达也见于其他类型的淋巴瘤。课题组前期工作中已制备对淋巴瘤细胞表面CD30分子具有良好亲和活力的抗CD30单抗(IMB30-16)。为提高靶向CD30免疫治疗的疗效、扩大靶向CD30免疫治疗的适应症、研究靶向CD30放射免疫探针的治疗机制，本课题组拟利用锝-99m和铼-188标记IMB30-16，通过分子、细胞、动物不同水平的研究，探讨99mTc-IMB30-16和188Re-IMB30-16的标记方法、理化性质；体外活性；体内生物学性质；最终获得的靶向CD30的放射免疫显像和治疗药物，探讨188Re-IMB30-16在CD30阳性淋巴瘤患者的作用机制。

结项摘要

免疫显像是近年来新兴发展起来的特异性分子影像学显像方法，使用放射性核素标记特异性单克隆抗体或其片段作为示踪剂进行显像，其优势在于将抗体结合靶标的高特异性、高亲和力与PET成像的极高灵敏度和定量分析相结合，可以实现无创性、可视化评估靶向抗原在活体水平的表达及分布，起到特异性诊断、分期和疗效监测的作用，是一种发展中的具有巨大应用潜力的显像手段。CD30是肿瘤坏死因子受体超家族成员之一，正常细胞不表达，在非病理状态下活化的T细胞、B细胞表面低表达，而在HL和ALCL中普遍高表达。CD30被激活后，其胞外部分很快被蛋白酶降解，形成可溶性的sCD30。由于sCD30在HL和ALCL患者血清中的含量升高，已作为HL和ALCL的疗效评估的肿瘤标志物。本项目组拟利用单光子核素和正电子核素（64Cu）标记IMB30-16，通过分子、细胞、动物不同水平的研究，探讨123I-IMB30-16和64Cu-IMB30-16的标记方法、理化性质；体外活性；体内生物学性质；最终获得的靶向CD30的放射免疫显像药物，为探讨CD30阳性淋巴瘤的发病机制提供新的思路。我们对抗CD30-LDM30-16采用碘源法进行放射性碘化。123I-anti-CD30-LDM的放射化学纯度超过98%，特异性活性为240.5MBq/mg。在体外评估了123I-anti-CD30-LDM的稳定性和特异性。细胞结合试验被用来评估CD30阳性的Karpas299细胞和CD30阴性的Raji细胞的结合能力，携带Karpas299和Raji异种移植的B-NDG小鼠被用于体内的生物分布研究。我们的研究结果表明，抗CD30-LDM是一种理想的针对CD30的ADC，它很容易被123I标记并获得足够的产量。123I-抗CD30-LDM在体外保持了与CD30的特异性结合，并在B-NDG小鼠的肿瘤异种移植中被吸收。这些结果对抗CD30-LDM作为一种有希望的用于显示CD30阳性淋巴瘤的临床转化候选药物。我们在前期靶向CD30抗体的基础上，又开展了靶向TROP2单克隆抗体在胰腺癌、乳腺癌和结直肠癌的免疫PET/CT显像，并且获得北京市自然科学基金的支持。在此基础上，我们将开展神经母细胞瘤靶向GD2的免疫PET/CT显像及核素诊疗一体化研究。