miR-4778-5p作为宣威肺癌潜在新型分子标志物的临床验证及作用机制

Xuanwei lung cancer, which only occurs in Yunnan province, has distinct characteristics, its rising mortality needs to explore effective biomarkers for diagnosis and treatment as soon as possible. In our previous study, we found that miR-4778-5p level was significantly decreased in both Xuanwei lung cancer tissue and plasma of Xuanwei lung cancer patients and closely associated with tumor staging and prognosis. Consequently, we speculated that miR-4778-5p may function as the potential biomarker and participate in the development of Xuanwei lung cancer. To verify this hypothesis, we intend to perform clinical, cellular and animal studies using plenty of biomedical methods, such as miRNA array, gene expression array, real-time quantitative PCR, western blot, luciferase reporter system, lentiviral transfection, animal model et al. To definite the clinical application value of miR-4778-5p as novel biomarker for Xuanwei lung cancer, ascertain its target gene and their relationship and the molecular mechanism involved in pathogenesis and progression of Xuanwei lung cancer, and provide a novel approach and theoretical basis for diagnosis and treatment of Xuanwei lung cancer.

宣威肺癌是云南特有的、死亡率极高的一种肺癌，其不断上升的死亡率迫切需要尽快发掘与之诊疗相关的生物标志物。本课题组的前期研究发现miR-4778-5p在宣威肺癌患者的肺癌组织和血浆中均显著低表达，且与肿瘤分期、患者预后相关。据此提出假设：miR-4778-5p可作为宣威肺癌的新型生物标志物，其在肺癌组织和血浆中表达水平的检测有助于宣威肺癌的诊断、分期及患者的预后判断。为证实此假设，本项目拟通过临床、细胞和动物实验研究，采用miRNA芯片、基因表达谱芯片、实时荧光定量PCR、western blot、荧光素酶报告基因实验、慢病毒载体转染、动物模型等手段，探讨miR-4778-5p作为宣威肺癌新型潜在标志物的临床应用价值，阐明其与靶基因的相互作用关系及参与宣威肺癌发生发展的分子作用机制，以期为宣威肺癌的诊断与治疗提供新途径和实验依据。

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和死亡率，严重危害人类的生命健康。早期肺癌患者可通过手术切除、化疗等手段一定程度上缓解肿瘤进展，然而部分患者仍会不可避免地经历肿瘤复发和耐药，最终导致患者死亡。在此过程中，肺癌发病机制复杂，虽然目前已有一些信号通路和药物靶点已用于诊断和治疗，但是临床效果依然不理想。因此，筛选新的肺癌相关特异性分子标志物与潜在药物靶标，进一步阐明肺癌发生发展的分子机制，将有助于提高肿瘤病人的早期诊断及治疗效果，对提升肺癌患者的生存时间及生活质量具有重要意义。凝缩蛋白家族（condensin family）包含多个蛋白复合物，在细胞有丝分裂和无丝分裂甚至是肿瘤发生发展过程中的染色体装配和分离中，都发挥着重要的作用。前期，我们利用整合组学分析方法，从网络肿瘤数据库中分析筛选获取肿瘤相关新分子，发现凝缩蛋白复合物I的三个非SMC亚基其中之一，即NCAPH，在多种实体瘤（包括非小细胞肺癌）中趋同性高表达。进一步利用肿瘤组织芯片和免疫组化等分析方法研究，发现NCAPH在非小细胞肺癌患者的肿瘤组织中，相对癌旁组织表达水平更高，患者总体生存时间更短，提示NCAPH在非小细胞肺癌发生发展的过程中发挥重要作用。进一步试验显示miRNA-133b结合在NCAPH的3’-UTR区，miRNA-133b过表达下调NCAPH的mRNA和蛋白的表达。miRNA-133b 过表达抑制非小细胞肺癌细胞的增殖/迁移，导致周期阻滞，促进凋亡以及抑制干性维持等能力，而抑制miRNA-133b表达则表型相反。NCAPH过表达能够挽救miRNA-133b过表达引起的抑癌表型。本课题阐明了NCAPH在非小细胞肺癌中高表达并影响肿瘤进程的功能和分子机制，为非小细胞肺癌的临床诊断和治疗提供新靶点。同时，本研究还发现MXD3在NSCLC组织中表达明显升高，表达量与肿瘤分化、分期、淋巴结转移和远处转移相关。在体外NSCLC细胞中，MXD3具有促进增殖和克隆形成能力，抑制凋亡，阻滞细胞周期G1/S，促进迁移和侵袭，同时具有促进新生血管生成的作用，并且与NSCLC的转移相关。在裸鼠体内，MXD3可促进NSCLC皮下移植瘤形成，表达量与恶性程度相关。分子机制研究提示MXD3通过活化PI3K-AKT和MAPK信号通路促进NSCLC发生发展和侵袭转移。

内容获取失败，请点击重试